有望治愈乙肝的新药获批III期临床

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里程碑！有望治愈乙肝的新药获批III期临床
2021-11-13 05:22:24　来源: 医学生谈医疗  举报
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慧宝源欣然宣布，2021年11月2日中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）批准了慧宝源于2021年8月18日申请的在研新药克来夫定（L-FMAU）开展针对慢性乙型肝炎（HBV）的III期临床研究—标志着慧宝源正在推进的肝病临床研究获得又一重要里程碑。

L-FMAU是慧宝源自耶鲁大学引进并获得抗乙肝大中华地区独家许可权，依仗慧宝源生物技术顾问委员会主任郑永齐院士（慧宝源创始人周骅博士耶鲁实验室导师）及周博士作为参与全球第一款（first-in-class）抗乙肝病毒药物拉米夫定研发人之一，深谙抗乙肝药物药理及极限的背景致力把L-FMAU开发为新一代具功能性治愈潜力的乙肝best-in-class新药。慧宝源坚持引进、吸收、再创新的研究策略，获得世界顶级学府耶鲁大学授权后，继续从成药性及实用方面深入研究，获得了新的突破和进展。

HBV感染呈世界性流行，据WHO报道，全球约有2.57亿慢性HBV感染者，全球每年约有88.7万人死于HBV感染相关疾病。中国肝硬化和HCC患者中，由HBV所致者分别为77%和84%。据估计，目前中国一般人群HbsAg流行率为5%-6%，慢性HBV感染者约7,000万例，其中CHB患者约2,000万-3,000万例。目前已上市药物均难以达到乙肝功能性治愈，因此各种机制的药物仍处在临床阶段，以求找到突破性疗法，但多数处于I期或II期临床阶段，尚未有药物获批。

L-FMAU是耶鲁大学郑永齐院士实验室发现的人工合成的β-L构型核苷类似物，与多数NAs不同，L-FMAU在细胞内磷酸化为克来夫定-5’-三磷酸盐（CLV-TP），并与逆转录启动蛋白靶向结合，非竞争性地抑制HBV复制，且不被掺入HBV DNA链中，并不参与线粒体DNA和细胞核DNA链复制。因此，L-FMAU与其他NAs的作用机制不同，对HBV DNA复制形成病毒基因组的所有过程，包括起始、聚合、延长等各阶段都有抑制作用，从而抑制cccDNA形成。

除抑制病毒复制和降低cccDNA拷贝数外，慧宝源还发现L-FMAU对肝细胞免疫相关基因也有一定的调节作用，可以改变细胞微环境、重启机体自身免疫及诱导细胞凋亡。鉴于L-FMAU抗病毒和免疫重启双重调节机制，慧宝源设计了脉冲给药方式，以期达到患者停药后持续病毒抑制，乃至部分患者达到功能性治愈的目的。

L-FMAU主要有如下两方面的开发价值：1、可实现部分患者长期停药，解决患者长期服药的依从性问题及长期服用NAs肾功能受损的风险；2、脉冲式给药可在一定程度上充分发挥其免疫重启优势及进一步的cccDNA/HBsAg清除能力，同时避免和解决L-FMAU长期连续用药的劣势；有望实现部分患者达到功能/临床治愈远期目标的潜力，给患者提供更优的治疗方案。

回应此次里程碑，周博士表示：

“当年我在耶鲁大学跟老师郑院士学习药理学，从参与全球第一款抗乙肝病毒药物拉米夫定研究开始就立志为解决在肝病领域的临床需求而努力；L-FMAU中国III期临床试验获批对我们团队是很大的鼓舞。综合各方面的研究资料分析，也让我们看到此药同时在病毒靶点及细胞靶点的协同作用，很有特点。我们希望在后续的临床试验中能够验证通过抗病毒和免疫调节双重机制有望实现功能/临床治愈乙肝。另外，我们也在推进L-FMAU在抗癌方面的开发工作，希望把L-FMAU的特性开发出来，为临床需求提供更优秀的服务。

功能/临床治愈乙肝是很多生物科技公司追逐的赛道，但都在早、中期阶段，尚无获批药品。肝病是国人需要解决的一大健康问题，也是公司的重点关注领域之一，我希望可以凭借自己的经验背景贯彻落实研发为解决临床需求服务、成药性为先的理念，带领公司走得更快更前。”

L-FMAU

临床既往II/III期研究汇总

L-FMAU前期临床研究显示，停药后有持续抑制的作用：

1、L-FMAU-102

L-FMAU-102为开放式、非随机、多中心、剂量递增II期临床试验，评估L-FMAU的持续抗病毒活性，患者治疗28天后随访24周，第28周诊视结束后符合要求的患者持续随访至40周和52周，试验结果显示，患者28天治疗停药后，所有剂量均有持续抑制的作用。直至治疗后6个月（24周），全部剂量组仍有至少1.2lg的中位HBV-DNA持续降低。

2、L-FMAU-201

一共99位HBV患者以1:1:1的比值被随机分成三组（安慰剂、L-FMAU30mg（一日一次）或L-FMAU50mg（一日一次）），所有患者在12周疗程结束后被跟踪随访24周（总共36周）。研究有88例患者完成36周研究，L-FMAU治疗组63例。L-FMAU30和50 mg组在12周的治疗期间表现出显着的HBV-DNA抑制作用。治疗结束后仍能保持对HBV的抑制作用。在第36周（停止治疗24周）时，HBV-DNA仍低于基线水平。

3、CLV-304

共63人纳入试验，考察CLV30mg在治疗后的长期病毒抑制效应。试验结果显示，L-FMAU在相对短的治疗周期内（24周给药72周停药），显示出停药后持续的病毒学应答。停药后，持续病毒应答患者达到HBsAg滴度持续降低（-0.5log IU/ml），提示持续病毒应答患者可实现短期给药长期停药。目前其他治疗HBV的核苷类似物在停药后普遍出现病毒的快速反弹。

关于周博士

周骅博士为慧宝源创始人、董事长及首席科学家，学术及研发成就包括以下：

耶鲁大学生物学系博士后/医学院博士后

爱荷华州立大学遗传学专业博士

国家“创新人才推进计划”科技创新创业人才

抗肿瘤药物开发国家地方联合工程研究中心主任

科技部863农业生物领域评审专家

科技部863特殊生物资源重大项目专家主持人

科技部评估中心生物医药领域评审专家

中关村“高端领军人才”

慧宝源愿意就不同的业务板块与各方朋友建立方式灵活的合作，欢迎联系。

前瞻性陈述

本文所作出的前瞻性陈述仅与本文作出该等陈述当日的事件或资料有关。除法律规定外，于作出前瞻性陈述当日之后，无论是否出现新资料、未来事件或其他情况，我们并无责任更新或公开修改任何前瞻性陈述以反映发生预料之外的事件。

请细阅本文，并理解我们未来实际的表现可能与预期有重大差异。本文内有关任何管理层或本公司意向的陈述或提述乃于本文章刊发日期作出。任何该等意向均可能因未来发展而出现变动。

pppq123

数据不太多啊。只是说不反弹，但是表面抗原转阴率未提及。
但是如果真是如文中所说，那真的还是很牛逼了。

pppq123

@SW大神，对这个新药，有什么看法？靠谱吗？

齐欢畅

停药后，持续病毒应答患者达到HBsAg滴度持续降低（-0.5log IU/ml），提示持续病毒应答患者可实现短期给药长期停药。

StephenW

回复 pppq123 的帖子

L-FMAU 是 Clevudine，由耶鲁大学授权给 韩国 Bukwang Pharmaceutica .
已经在韩国和菲律宾被批准用于 HBV .

"然而，1年以上的长期治疗导致产生相当大的耐药和肌病 (myopathy)"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20196804/

齐欢畅

三期就是为了上市做得试验，所以以这个药效，上市没问题，我不明白，古巴新药为什么这么轻易就终止了

cxr2021

这个药咋以前毫无声息，直接作用cccDNA 是第一款吧？  不应该这么悄无声息啊。。 这个谨慎看好吧。。

齐欢畅

克来夫定很多年前看到过，但比较低调

cxr2021

上面链接找的  这药不大靠谱。。

背景和目的： 尚无比较克拉夫定和恩替卡韦在未接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎 (CHB) 患者中的临床疗效的研究。

方法： 共纳入 128 名未接受过抗病毒治疗的 CHB 患者，每天一次接受克拉夫定 30 mg（n=55）或恩替卡韦 0.5 mg（n=73），平均随访时间为 18.4 个月。

结果： 克来夫定组 33 例（60.0%）和恩替卡韦组 40 例（54.8%）HBeAg 阳性（P>0.05）。从基线开始 6 个月时，克拉夫定和恩替卡韦组的 HBV-DNA 平均下降分别为 4.86 和 4.72 log(10) 拷贝/ml（P>0.05）。克拉夫定和恩替卡韦组 6 个月时血清 HBV-DNA 检测不到（<300 拷贝/ml）的患者比例分别为 65.5% 和 74.0%（P>0.05）。在 6 个月时丙氨酸转氨酶水平正常的患者比例在克拉夫定和恩替卡韦组中分别为 74.5% 和 84.9%。在平均 18.4 个月的随访期间，克拉夫定组 3 名患者 (5.5%) 出现基因型耐药，恩替卡韦组无病例。克拉夫定组中有 8 名患者 (14.6%) 出现症状，

结论： 克拉夫定和恩替卡韦治疗可有效抑制大多数未接受抗病毒治疗的 CHB 患者的 HBV 复制。在平均 18.9 个月的随访期间，克拉夫定组中的一小部分 (5.5%) 患者出现了基因型耐药。然而，克拉夫定组中相当大比例（14.6%）的患者有克拉夫定诱发的肌病的不良反应。

StephenW

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古巴Center for genetic Engineering and Biotechnology (CIGB)将 HeberNasvac（HBV 疫苗）授权给法国 ABIVAX . ABIVAX 在多个国家启动了 abx203 的 II/III 期临床试验，但因结果不佳而放弃试验 .
古巴批准 HeberNasvac 作为 HBV 疫苗 . 一所日本大学继续研究 HeberNasVac 作为免疫调节（而非疫苗）疗法，并取得了一些成功。