乙型肝炎病毒包膜蛋白可作为嵌入宿主细胞质膜的治疗靶点

StephenW

乙型肝炎病毒包膜蛋白可作为嵌入宿主细胞质膜的治疗靶点
Lili Zhao #1、Fuwang Chen #1、Oliver Quitt #1、Marvin Festag #1、Marc Ringelhan 2、Karin Wisskirchen 1、Julia Festag 1、Luidmila Yakovleva 3、Camille Sureau 4、Felix Bohne 1、Bahela Aichler 5 1 ，马克西姆舍夫佐夫 3 6 ，马腾范德克伦德特 1 ，弗兰克蒙堡 7 ，布里塔 S Möhl 1 8 ，乌尔里克普罗泽 1 8
隶属关系
隶属关系

    1
    慕尼黑工业大学病毒学研究所/德国慕尼黑 TUM 医学院 Helmholtz Zentrum München。
    2
    德国慕尼黑工业大学伊萨尔大学医院内科 II 系。
    3
    俄罗斯科学院（RAS）细胞学研究所生物医学纳米技术实验室，俄罗斯。
    4
    分子病毒学实验室，法国巴黎国家输血研究所。
    5
    研究单位分析病理学，亥姆霍兹慕尼黑中心，德国慕尼黑。
    6
    转化癌症研究中心，大学医院 rechts der Isar，慕尼黑工业大学，慕尼黑，德国。
    7
    临床合作单位应用肿瘤免疫，德国癌症研究中心，德国海德堡。
    8
    德国感染研究中心 (DZIF)，慕尼黑合作伙伴站点，德国慕尼黑。

#
同等贡献。

    PMID：34729894 DOI：10.1111/cmi.13399

抽象的

乙型肝炎病毒 (HBV) 感染是一种主要的健康威胁，每年导致 880,000 人死亡。可用的疗法控制病毒复制，但不能治愈 HBV，使患者有患肝细胞癌的风险。在这里，我们展示了 HBV 包膜蛋白 (HBs) - 除了它们整合到内体膜中 - 嵌入质膜中，在那里它们可以被重定向的 T 细胞靶向。在 HBV 感染的细胞表面、复制 HBV 的小鼠的肝脏和 HBV 诱导的肝细胞癌中检测到 HBs。用识别构象表位的 HBs 特异性重组抗体 MoMab 染色表明，膜相关 HBs 在细胞培养中的 HBV 复制细胞和体内 HBV 转基因小鼠的肝脏中保持正确折叠。涂覆在超顺磁性氧化铁纳米颗粒上的 MoMab 允许在 HBV 感染后通过电子显微镜检测肝细胞质膜不同区域的膜相关 HBs。最后，我们证明位于细胞表面的 HBs 允许通过植入嵌合抗原受体或被双特异性 T 细胞接合抗体重定向的 T 细胞靶向治疗 HBV 阳性细胞。本文受版权保护。版权所有。

关键词：抗病毒治疗；乙肝表面抗原； T细胞疗法；包膜蛋白；质膜。

本文受版权保护。版权所有。

StephenW

Hepatitis B virus envelope proteins can serve as therapeutic targets embedded in the host cell plasma membrane
Lili Zhao #  1 , Fuwang Chen #  1 , Oliver Quitt #  1 , Marvin Festag #  1 , Marc Ringelhan  2 , Karin Wisskirchen  1 , Julia Festag  1 , Luidmila Yakovleva  3 , Camille Sureau  4 , Felix Bohne  1 , Michaela Aichler  5 , Volker Bruss  1 , Maxim Shevtsov  3   6 , Maarten van de Klundert  1 , Frank Momburg  7 , Britta S Möhl  1   8 , Ulrike Protzer  1   8
Affiliations
Affiliations

    1
    Institute of Virology, Technical University of Munich/Helmholtz Zentrum München, TUM School of Medicine, Munich, Germany.
    2
    Department of Internal Medicine II, University Hospital rechts der Isar, Technical University of Munich, Munich, Germany.
    3
    Laboratory of Biomedical Nanotechnologies, Institute of Cytology of the Russian Academy of Sciences (RAS), Russia.
    4
    Molecular Virology laboratory, Institut National de la Transfusion Sanguine, Paris, France.
    5
    Research Unit Analytical Pathology, Helmholtz Zentrum München, Munich, Germany.
    6
    Center for Translational Cancer Research, University Hospital rechts der Isar, Technical University of Munich, Munich, Germany.
    7
    Clinical Cooperation Unit Applied Tumor Immunity, German Cancer Research Center, Heidelberg, Germany.
    8
    German Center for Infection Research (DZIF), Munich partner site, Munich, Germany.

#
Contributed equally.

    PMID: 34729894 DOI: 10.1111/cmi.13399

Abstract

Hepatitis B virus (HBV) infection is a major health threat causing 880,000 deaths each year. Available therapies control viral replication, but do not cure HBV leaving patients at risk to develop hepatocellular carcinoma. Here we show that HBV envelope proteins (HBs) - besides their integration into endosomal membranes - become embedded in the plasma membrane where they can be targeted by redirected T-cells. HBs was detected on the surface of HBV-infected cells, in livers of mice replicating HBV and in HBV-induced hepatocellular carcinoma. Staining with HBs-specific recombinant antibody MoMab recognizing a conformational epitope indicated that membrane-associated HBs remains correctly folded in HBV-replicating cells in cell culture and in livers of HBV-transgenic mice in vivo. MoMab coated onto superparamagnetic iron oxide nanoparticles allowed to detect membrane-associated HBs after HBV infection by electron microscopy in distinct stretches of the hepatocyte plasma membrane. Last not least we demonstrate that HBs located to the cell surface allows therapeutic targeting of HBV-positive cells by T-cells either engrafted with a chimeric antigen receptor or redirected by bispecific, T-cell engager antibodies. This article is protected by copyright. All rights reserved.

Keywords: Antiviral therapy; HBsAg; T-cell therapy; envelope proteins; plasma membrane.

This article is protected by copyright. All rights reserved.