反义寡核苷酸贝匹罗韦森在慢性乙型肝炎患者中的安全性、

StephenW

反义寡核苷酸贝匹罗韦森在慢性乙型肝炎患者中的安全性、耐受性和抗病毒活性：一项 2 期随机对照试验
Man-Fung Yuen 1 , Jeong Heo 2 , Jeong-Won Jang 3 , Jung-Hwan Yoon 4 , Young-Oh Kweon 5 , Sung-Jae Park 6 , Yvonne Tami 7 , Shihyun You 8 , Phillip Yates 9 , Yu Tao 8 , Jennifer Cremer 10 Fiona Campbell 9 Robert Elston 9 Dickens Theodore 10 Melanie Paff 8 C Frank Bennett 7 T Jesse Kwoh 7
隶属关系
隶属关系

    1
    香港大学玛丽医院医学系和肝脏研究国家重点实验室，中国香港。 [email protected]。
    2
    釜山国立大学医学院和釜山国立大学医院生物医学研究所，釜山，韩国。
    3
    韩国首尔天主教大学首尔圣玛丽医院。
    4
    韩国首尔首尔国立大学医院。
    5
    韩国大邱庆北国立大学医院。
    6
    韩国釜山仁济大学釜山白医院。
    7
    Ionis 制药公司，美国加利福尼亚州卡尔斯巴德。
    8
    葛兰素史克公司，美国宾夕法尼亚州学院维尔。
    9
    葛兰素史克，斯蒂夫尼奇，英国。
    10
    葛兰素史克，美国北卡罗来纳州三角研究园。

    PMID：34642494 DOI：10.1038/s41591-021-01513-4

抽象的

慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染会导致肝硬化和肝细胞癌死亡的风险增加。目前的治疗选择（核苷（酸）类似物（NAs）和聚乙二醇化干扰素）的功能治愈率很低。 Bepirovirsen 是一种针对所有 HBV 信使 RNA 的反义寡核苷酸；在细胞培养和动物模型中，bepirovirsen 导致 HBV 衍生的 RNA、HBV DNA 和病毒蛋白的减少。这项 2 期双盲、随机、安慰剂对照试验是首次评估靶向 HBV RNA 的反义寡核苷酸在慢性 HBV 感染的初治和病毒抑制个体中的安全性和活性。主要目的是评估 bepirovirsen 在慢性乙型肝炎 (CHB) 患者中的安全性和耐受性 (NCT02981602)。次要目标是评估抗病毒活性，包括血清乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 浓度从基线到第 29 天的变化。从香港和韩国的七个中心招募 CHB 感染≥6 个月且血清 HBsAg ≥50 IU ml-1 的参与者，并随机（每个剂量组内 3:1）接受每周两次皮下注射贝匹罗韦森或安慰剂第 1 周和第 2 周（第 1、4、8 和 11 天）以及第 3 周和第 4 周（第 15 天和第 22 天）每周一次。然后对参与者进行了 26 周的随访。 24 名参与者未接受过治疗，7 名参与者正在接受稳定的 NA 治疗。治疗中出现的不良事件大多为轻度/中度（最常见的注射部位反应）。在 bepirovirsen 和安慰剂组中，11 名 (61.1%) 和 3 名 (50.0%) 未接受过治疗的参与者分别经历了一次或多次治疗出现的不良事件。在接受 NA 治疗的参与者中，相应的数字为 3 (60.0%) 和 1 (50.0%)。在 bepirovirsen 治疗组中，8 名未接受过治疗的参与者和 3 名接受稳定 NA 方案的参与者观察到短暂的、自我解决的丙氨酸氨基转移酶发作（≥2 倍正常上限）。观察到 HBsAg 降低，并且对于接受贝匹罗韦森 300 mg 治疗的初治参与者（P = 0.001），但对于贝匹罗韦森 150 mg 组（P = 0.245）或接受稳定 NA 治疗的参与者（P = 0.762）而言，HBsAg 降低是显着的。到第 29 天（n = 3）或第 36 天（n = 1），每个 300 mg 剂量组中的两名参与者的 HBsAg 水平低于定量下限。 Bepirovirsen 具有良好的安全性。这些初步观察结果需要在更大的 CHB 患者群体中进一步调查 bepirovirsen 的安全性和活性。

© 2021。作者。

StephenW

Safety, tolerability and antiviral activity of the antisense oligonucleotide bepirovirsen in patients with chronic hepatitis B: a phase 2 randomized controlled trial
Man-Fung Yuen  1 , Jeong Heo  2 , Jeong-Won Jang  3 , Jung-Hwan Yoon  4 , Young-Oh Kweon  5 , Sung-Jae Park  6 , Yvonne Tami  7 , Shihyun You  8 , Phillip Yates  9 , Yu Tao  8 , Jennifer Cremer  10 , Fiona Campbell  9 , Robert Elston  9 , Dickens Theodore  10 , Melanie Paff  8 , C Frank Bennett  7 , T Jesse Kwoh  7
Affiliations
Affiliations

    1
    Department of Medicine and State Key Laboratory of Liver Research, Queen Mary Hospital, The University of Hong Kong, Hong Kong, China. [email protected].
    2
    College of Medicine, Pusan National University and Biomedical Research Institute, Pusan National University Hospital, Busan, Republic of Korea.
    3
    Seoul St. Mary's Hospital, The Catholic University of Korea, Seoul, Republic of Korea.
    4
    Seoul National University Hospital, Seoul, Republic of Korea.
    5
    Kyungpook National University Hospital, Daegu, Republic of Korea.
    6
    Inje University Busan Paik Hospital, Busan, Republic of Korea.
    7
    Ionis Pharmaceuticals Inc, Carlsbad, CA, USA.
    8
    GlaxoSmithKline, Collegeville, PA, USA.
    9
    GlaxoSmithKline, Stevenage, UK.
    10
    GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC, USA.

    PMID: 34642494 DOI: 10.1038/s41591-021-01513-4

Abstract

Chronic infection with hepatitis B virus (HBV) leads to an increased risk of death from cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Functional cure rates are low with current treatment options (nucleos(t)ide analogs (NAs) and pegylated interferons). Bepirovirsen is an antisense oligonucleotide targeting all HBV messenger RNAs; in cell culture and animal models, bepirovirsen leads to reductions in HBV-derived RNAs, HBV DNA and viral proteins. This phase 2 double-blinded, randomized, placebo-controlled trial is the first evaluation of the safety and activity of an antisense oligonucleotide targeting HBV RNA in both treatment-naïve and virally suppressed individuals with chronic HBV infection. The primary objective was to assess the safety and tolerability of bepirovirsen in individuals with chronic hepatitis B (CHB) (NCT02981602). The secondary objective was to assess antiviral activity, including the change from baseline to day 29 in serum hepatitis B surface antigen (HBsAg) concentration. Participants with CHB infection ≥6 months and serum HBsAg ≥50 IU ml-1 were enrolled from seven centers across Hong Kong and the Republic of Korea and randomized (3:1 within each dose cohort) to receive bepirovirsen or placebo via subcutaneous injection twice weekly during weeks 1 and 2 (days 1, 4, 8 and 11) and once weekly during weeks 3 and 4 (days 15 and 22). Participants were then followed for 26 weeks. Twenty-four participants were treatment-naïve and seven were receiving stable NA therapy. Treatment-emergent adverse events were mostly mild/moderate (most commonly injection site reactions). Eleven (61.1%) and three (50.0%) treatment-naïve participants experienced one or more treatment-emergent adverse event in the bepirovirsen and placebo groups, respectively. In participants receiving NA therapy, the corresponding numbers were three (60.0%) and one (50.0%). Transient, self-resolving alanine aminotransferase flares (≥2× upper limit of normal) were observed in eight treatment-naïve participants and three participants on stable NA regimens in the bepirovirsen treatment arms. HBsAg reductions were observed and were significant versus placebo for treatment-naïve participants receiving bepirovirsen 300 mg (P = 0.001), but not for the bepirovirsen 150 mg group (P = 0.245) or participants receiving stable NA therapy (P = 0.762). Two participants in each of the 300 mg dose groups achieved HBsAg levels below the lower limit of quantitation by day 29 (n = 3) or day 36 (n = 1). Bepirovirsen had a favorable safety profile. These preliminary observations warrant further investigation of the safety and activity of bepirovirsen in a larger CHB patient population.

© 2021. The Author(s).

StephenW

https://www.nature.com/articles/s41591-021-01513-4.pdf

pppq123

24 名参与者未接受过治疗，7 名参与者正在接受稳定的 NA 治疗.样本数量为31人，29天后有2名患者表面抗原消失，能这样理解吗？这个效果也好像不错。

StephenW

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31 名参与者，4 周治疗（300 毫克、150 毫克、安慰剂).

2组接受300 mg：
未接受过治疗(n = 12) :
12 名接受 Bepirovirsen 300 mg 治疗的初治患者中有 6 名
在第 29 天时 HBsAg 减少≥1.0 log10 IU ml-1（另外一名患者有 0.98 log10 转化减少）（图 1a）。 这 6 名患者中有 3 名患者的 log10 降低≥3.0，2 名患者 HBsAg 消失。

NA治疗(n = 5) :四名 NA 患者中的三名完成贝匹罗韦森 300 毫克
在第 29 天给药时 HBsAg 降低≥3.0 log10； 这三个
患者，一名在第 29 天达到低于 LLOQ 的 HBsAg 水平，并且
另一个在第 36 天，而第三个患者没有达到 HBsAg
低于 LLOQ 的水平

治疗后所有 HBsAg 均可再次检测到