谢青教授：乙肝治愈新药离我们还有多远？

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谢青教授：乙肝治愈新药离我们还有多远？
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近几年慢性乙型肝炎（慢乙肝）治愈新药研发如火如荼，国内外患者及专家学者都翘首以盼新药的到来，那么乙肝治愈新药离我们还有多远呢？上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科主任谢青教授在日前召开的“慢乙肝临床治愈峰会”上做了非常精彩的报告，分享了两个重要治愈策略，并盘点新药进展展，传递出多靶点联合治疗是未来慢乙肝实现临床治愈的趋势，呼吁大家为中国慢乙肝临床治愈共同努力。

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一、临床治愈是理想的治疗目标


早在2016年，AASLD和EASL就对慢乙肝治疗终点达成共识，认为现阶段追求乙肝完全治愈不太可行，临床治愈是可行的治疗终点。2019年NIH发布Trans-NIH治愈乙肝研究战略计划，认可临床治愈为可行的且与临床相关的目标，完全治愈的疗效终点可能在临床上是不必要的且无法在目前技术条件下进行评估。



慢乙肝现有三个治愈目标：①部分治愈（partial cure），指有限疗程后血清HBV DNA持续检测不到，但血清HBsAg可检出；②功能性治愈（functional cure）/临床治愈（clinical cure）指有限疗程治疗后HBsAg消失，伴或不伴血清学转换，血清中HBV DNA检测不到，肝组织炎症和纤维化减轻，随着时间的推移可降低HCC发生风险；③完全治愈（complete sterilizing cure）指血清HBsAg检测不到，HBV DNA清除（包括cccDNA和整合HBV DNA）。



谢青教授表示，部分治愈比较容易，基于目前推荐的一线核苷（酸）类似物治疗多数能达到，是一个保底治疗目标；功能性治愈可行，是目前临床较为关注的追求目标；但完全治愈不太可行。



HBsAg在HBV感染中发挥重要作用，降低HBsAg水平可促进宿主免疫系统的恢复来彻底清除病毒，而且HBsAg清除还可显著降低肝癌发生风险，据相关回顾性研究，慢乙肝患者获得临床治愈后5年累积肝癌发生率仅为1.5%。所以，追求临床治愈可使患者的临床结局得到很大程度的改善。


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二、乙肝完全治愈的实现策略


谢青教授从最为理想的完全治愈角度介绍了两个实现策略：①在不杀死受感染肝细胞的情况下治愈乙肝，即清除cccDNA或永久沉默cccDNA转录，可通过靶向HBV生命周期药物实现；②通过安全清除受感染肝细胞治愈乙肝，即诱导免疫调节、安全清除HBV感染细胞，可通过靶向宿主免疫系统药物实现。




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三、乙肝新药进展——靶向HBV生命周期


靶向HBV生命周期有两个新策略：①间接靶向cccDNA，主要针对HBV的各个环节，例如进入抑制剂、衣壳抑制剂、siRNAs、反义RNA、HBsAg抑制剂；②直接靶向cccDNA，例如cccDNA抑制剂（表观遗传修饰，失稳剂，基因编辑）。



据此全球有多种新药在研，分处临床前、Ⅰ期和Ⅱ期研究等不同阶段，但迄今无进入Ⅲ期临床试验的药物，详见表1。



表1.靶向HBV生命周期的新药研发进展

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（引自报告幻灯）



谢青教授重点介绍了几个备受关注的新药进展：



1、进入抑制剂——Myrcludex B（Bulevirtide，Ⅱ期）



Myrcludex B与HBV竞争性结合NTCP，干扰病毒转录过程。在Ⅱ期研究中主要针对HBeAg阴性的慢性乙型肝炎（40例患者），显示出良好的HBV DNA下降率和ALT复常率，但HBsAg下降有限。



2、衣壳抑制剂——Morphothiadin（GLS4，Ⅱ期）



Morphothiadin目前处于Ⅱ期临床研究，针对HBeAg阳性初治和经治患者，采用联合策略GLS4+恩替卡韦（ETV），连续给药96周后转为核苷治疗（ETV/NUCs）。初治组：GLS4+ETV治疗24周获得HBsAg下降≥1 log10的比例＞40%，HBsAg下降均值为0.69 log10 IU/mL；经治组：GLS4+ETV治疗24周HBsAg下降甚微。可见，HBsAg总体下降并不是非常满意。



3、衣壳抑制剂—ABI-H0731（放弃Ⅲ期，联合治疗Ⅱ期）



ABI-H0731Ⅱ期联合治疗（ABI-H0731+Nrtl）试验失败，放弃Ⅲ期，开展Ⅱ期三联试验[ABI-H0731+Nrtl+RNAi（AB-729）和ABI-H0731+Nrtl+IFN（PEG IFNα）]。



4、衣壳抑制剂—JNJ-56136379（联合治疗Ⅱ期）



Ⅱ期研究针对初治和NA经治人群，给予安慰剂+NA对比JNJ-56136379（75mg/250mg）+NA，结果显示JNJ-56136379联合治疗对HBV RNA抑制剂率显著优于核苷单药，但JNJ-56136379联合治疗的HBsAg水平几乎无下降。因此，Janssen未来不会对该药进行单药研发，即将开展JNJ-6379+ JNJ-3989+NA±PEG IFNα的Ⅱ期研究。



5、siRNA——VIR-2218（Ⅱ期）



VIR-2218目前处于Ⅱ期临床试验，入组NA治疗获得病毒学抑制的HBeAg阳性或阴性无显著肝脏炎症或纤维化的患者，给予第1天和第29天（第四周）两次治疗，每个队列包含4人，3：1接受VIR-2218或安慰剂治疗，所有患者随访至12周，有HBsAg明显下降的随访至32周。结果显示：HBsAg呈现剂量依赖性下降，接受200mg剂量的患者24周HBsAg下降＞1 log10；但是，随访过程中HBsAg有回升趋势，需关注后续临床研究结果。



6、siRNA——JNJ-3989（联合治疗Ⅱ期）



JNJ-3989联合NA（ETV/TDF）治疗，在治疗中确实可以看到HBsAg在逐步下降，自基线到392天HBsAg下降≥1 log IU/mL，但是同样可以看到停药后HBsAg水平有回升趋势。



谢青教授表示，如何在停药后使HBsAg下降不反弹，是乙肝新药研究需要重点探索的一个问题。对于HBsAg水平有回升的这一现象，后续我们是否要加入干扰素，现在全球尚在探讨中。



7、反义核苷酸（ASO）——GSK3228836（Ⅱ期）



Ⅱa期研究设计上从4周筛选期进入4周GSK836 300mg治疗期，至26周NA（TDF/ETV）维持治疗。入组初治或NA经治患者，HBeAg阳性或阴性，HBsAg≥50 IU/mL，NA初治HBV DNA≥2×103 IU/mL，或NA治疗≥1年且HBV DNA＜20 IU/mL。结果显示，GSK836治疗6针的HBsAg下降幅度可观，有4例患者获得HBsAg清除。但目前缺乏长期观察数据，且需要NA维持治疗。



8、HBsAg抑制剂——REP2139/REP2165（联合治疗Ⅱ期）



HBsAg抑制剂目前备受关注，从临床研究看取得了比较好的结果。REP 401研究中，40例初治HBeAg阴性慢乙肝患者经过TDF治疗24后随机1:1分至试验组（REP2139/REP2165+PEG IFNα+TDF）和对照组（PEG IFNα+TDF）。结果可见，经三联治疗后，试验组明显优于对照组，REP2139/REP2165+PEG IFNα+TDF治疗临床治愈率达60%。



综上可见，目前开展中的慢乙肝临床治愈新药主要采取多靶点联合治疗策略，核苷类药物不能废弃，干扰素重新加入。谢青教授表示，未来乙肝临床治愈依靠某个靶点的单药是难实现的，新药定是采取多靶点的联合治疗策略。




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四、乙肝新药进展——靶向宿主免疫系统


我们现在可能需要更多地靶向宿主免疫系统，因为通过宿主的免疫功能这一主动行为能够很好地控制病毒。目前也有很多靶向宿主免疫系统的策略，包括治疗性疫苗、免疫检查点抑制剂、先天免疫激活剂（TLR激动剂等）、单克隆抗体、凋亡诱导剂、HBV特异性免疫重建（T细胞免疫调节剂等）。



据此开展的新药研究取得了很多进展，包括临床前、Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，部分已在国内开展多中心研究，详见表2。



表2.靶向宿主免疫系统新药进展

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（引自报告幻灯）



谢青教授重点介绍了几个备受关注的新药进展：



1、先天免疫激活剂——GS-9688（Ⅱ期）



在Ⅱ期研究中，患者接受GS-9688每周口服一次，OAV每天一次，共24周，随后OAV单药治疗24周。结果显示安全性和耐受性较好，5%获得HBsAg清除，16%获得HBeAg清除，整体HBsAg下降幅度很小，平均降幅仅0.2 log10 IU/mL，未达到预设的主要疗效终点。



2、单克隆抗体——GC1102（Ⅱ期）/VIR-3434（Ⅰ期）



从GC1102（Ⅱ期）/VIR-3434（Ⅰ期）这两项研究可以发现，单克隆抗体可短期降低HBsAg水平（中和作用），但如何实现长期控制，防止停药后的反弹？目前没有足够的信心。




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五、乙肝新药进展——全球临床试验情况


国内外已注册慢乙肝新药临床试验呈现逐步增加的趋势，已注册慢乙肝新药类型很多，但主要还是针对HBV生命周期和宿主靶点。在Ⅰ期和Ⅱ期试验进行中，很多乙肝新药因疗效不佳终止研究（表3），所以乙肝新药任重而道远，迄今尚未看到非常亮眼的新药。



表3.终止研究的乙肝新药

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（引自报告幻灯）




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六、乙肝新药探索新的可能性


那么乙肝新药探索有无新的可能性呢？谢青教授认为肯定有。虽然乙肝治愈非常难，但到目前为止大家基本能达成一个共识，即联合治疗成为趋势，即针对HBV的各个靶点再加上宿主的免疫功能。从表4可见，口服核苷类是基础，另外再加上干扰素、HBV的各个靶点和（或）宿主免疫功能的药物，经过三联或四联的治疗以后希望能够达到乙肝真正的临床治愈。



表4.联合治疗成为趋势

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（引自报告幻灯）




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小结


总体而言，乙肝临床治愈思路是多靶点联合治疗，尤其以现有治疗有效为基础，可分为：在不杀死受感染肝细胞的情况下治愈乙肝，例如核苷酸类似物、cccDNA直接抑制剂；或者通过安全清除受感染肝细胞治愈乙肝，例如靶向HBV生命周期的药物+免疫调节剂。



谢青教授表示，乙肝新药看似多且近，但也很远！目前进展快的处于Ⅱ期临床试验，乙肝治愈还需要时间。然而可期待，不可等待！因为面对WHO2030消除病毒性肝炎作为公众健康威胁的目标，我们还需要积极努力。可以肯定的是，临床治愈已可实现！用好现有药物去追求临床治愈，使部分患者获得治愈是当务之急！

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原文见国际肝病微信公众号

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JNJ-3989联合NA（ETV/TDF）治疗，在治疗中确实可以看到HBsAg在逐步下降，自基线到392天HBsAg下降≥1 log IU/mL，但是同样可以看到停药后HBsAg水平有回升趋势。



谢青教授表示，如何在停药后使HBsAg下降不反弹，是乙肝新药研究需要重点探索的一个问题。对于HBsAg水平有回升的这一现象，后续我们是否要加入干扰素，现在全球尚在探讨中

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RNAi停药反弹

windu

其实就是一个，等待某个能降低表抗的新药，联合干扰素

lancas

看来目前还是没有多少比较亮眼的药品~~

乙肝人1949

只有干扰素，存在可能性。其他都扯犊子

newchinabok

乙肝人1949 发表于 2021-4-21 22:45
只有干扰素，存在可能性。其他都扯犊子

二季度，vir公司RNAi+干挠素就有结果

windu

干扰素的优势人群，初始表抗低于1500，没道理把1500降低到200还不能提升治愈率。RNA药物应该可以把所有人都变成优势人群

国家代表

有谁用过乐复能的？