专访洪志博士：乙肝创新疗法脱颖而出

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专访洪志博士：乙肝创新疗法脱颖而出，对患者具有怎样的意义？
原创 药明康德 药明康德 1月28日
▎药明康德内容团队编辑



编者按

昨日，医药人的朋友圈被一条来自Vir Biotechnology的临床进展刷屏——其一款具有疫苗潜力的中和抗体VIR-3434在1期临床试验中，取得了非常积极的初期结果。仅仅接受6 mg的极低剂量，就能在8天后快速降低血清中的乙肝病毒表面抗原水平。



众所周知，乙肝在全球带来了巨大的医疗负担：全球约有3亿人受乙肝困扰，其中来自中国的乙肝病毒感染者约占三分之一，大约每16名中国人里就有一名感染者。Vir Biotechnology创新疗法的脱颖而出，对这些患者具有怎样的意义？乙肝何时能像丙肝那样，被人类所征服？想要功能性治愈乙肝，又有哪些关键？



带着这些问题，药明康德内容团队对传染病新药研发的专家洪志博士进行了专访。洪志博士现任腾盛博药的总裁兼首席执行官。在创立腾盛博药之前，他曾任葛兰素史克（GSK）感染性疾病治疗领域的高级副总裁和负责人，率领的团队主导了多款艾滋病药物的研发，并最终促进这些新药获批。



药明康德内容团队：洪志博士您好，感谢您拨冗接受我们的采访。昨天Vir Biotechnology的临床进展吸引了很大的关注，业内也有一些声音认为6 mg就能取得疗效，说明有其他一些机制起了作用。您怎么看这一点？



洪志博士：VIR-3434的这个抗体设计，和洛克菲勒大学Jeffrey V. Ravetch教授实验室的课题相关。这个课题组发现对抗体Fc片段的一些修饰会增强T细胞的反应。通过非常特异地增强与某些Fcγ受体的结合，可以增强树突细胞的呈递，引起比较强的疫苗效果。从这个药物本身来看，在这么小的剂量下，能取得那么明显的效果，是因为循环的抗原量少，还是有其他的效果，目前还不好说。一般来讲，治疗病毒的抗体使用量是比较高的，所以大家在科学上对这个结果比较感兴趣。



药明康德内容团队：这个抗体在注射8天后，血清中的乙肝病毒表面抗原平均就减少了1.3 log10 IU/mL。怎么评价这个下降幅度？



洪志博士：这是非常早期的一个结果，6 mg是它临床试验中的第一个剂量，之后使用剂量还会不断上升。昨天Vir Biotechnology的首席医学官说对这个结果感到惊讶，说明如此低的剂量，和他们的预期还是有一定区别。也正是因为这是非常早期的结果，最大有效的剂量是多少，现在还不清楚。等到下一或二个剂量的试验结果出来，可能有更好的预测性。当然，我们希望是越大越好。如果能把循环的乙肝病毒表面抗原降低3到4个log10 IU/mL，这就比较有趣。



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▲VIR-3434的临床试验设计（图片来源：Vir Biotechnology招股书）



如果和其他疗法相比的话，Vir Biotechnology的siRNA疗法VIR-2218进行两针注射后，下降幅度和它差不多。所以可以看到和其他机制的疗法，相差不是特别大。但我们也需要记住，这只是VIR-3434的单次注射结果，未来还可以有多次注射。



药明康德内容团队：从功能性治愈乙肝的角度看，研发的重点有哪些？



洪志博士：目前大家认可的未来治愈希望主要有两点。乙肝之所以难治愈，一个是因为乙肝病毒会产生大量循环的表面抗原，以及其他的一些蛋白。大家认为这些乙肝病毒的产物具有免疫抑制性，让免疫系统没有办法很好控制病毒感染。所以第一步是抑制这些病毒的产物，先降低它们的水平，从而解除免疫抑制性。这就好比在开车，首先需要松开刹车，之后希望免疫系统能够重塑抗病毒的反应。这一步大家是比较认可的。



光解除免疫抑制性还不够，所以第二步还需要做一些免疫调节。调节基本分两种，一种是针对先天免疫系统，比如干扰素，又比如最近Vir Biotechnology与吉利德科学共同合作的TLR，这些都是调节先天免疫系统。



另一些工作专注适应性免疫系统，诱导产生适应性免疫力，也就是激活T细胞与B细胞。比如我们跟VBI合作的治疗性疫苗BRII-835（VBI-2601）就是基于这个原理。VIR-3434的设计一方面是降低抗原，另一方面也希望诱导T细胞的功能。当然这还有待在临床上进一步取证，但基本上可以看到，目前功能性治愈乙肝的大方向就这两个方面：先解除免疫抑制，再诱导免疫反应。诱导的免疫反应可以是先天性的，也可以是适应性的。还是拿开车来打个比方。先松开刹车，再踩下油门，车才能往前开。仅仅松开刹车，不踩油门，车不一定会动。这两种想法是大家比较认可的。



药明康德内容团队：说到功能性治愈乙肝，行业里也有一些担心，认为很难彻底清除cccDNA（共价闭合环状DNA），您怎么看cccDNA的影响？



洪志博士：的确cccDNA是比较难处理。这些DNA有的已经整合到基因组中，想达到完全根除，是会比较困难一点。但不是所有的肝细胞都会被感染。感染的肝细胞表面可能有一些病毒的标志物，这些细胞可能被免疫系统给清除掉，这种可能性也不能说完全没有。



但我觉得功能性治愈和彻底治愈在临床上没有太大的区别，因为基本上病毒不会再去生产病毒产物，对人体也基本上没有大的危害。一定要说区别，功能性治愈可能会有复发的风险，彻底治愈没有这种风险。



药明康德内容团队：能具体说一下这种复发风险吗？



洪志博士：现在的一些抗病毒疗法就存在很高的复发风险。一旦停药之后，病毒容易重新感染，造成新的炎症爆发，这个大家都比较紧张和担心。所以临床上需要一些谨慎的管理。



功能性治愈不一样。它的目标就是停药后不会反弹，希望身体里的免疫系统能自己控制病毒感染，把它给压制住。但未来如果接受一些化疗，或者移植手术，当免疫功能下降，不能排除会有反弹的可能。但从功能性治愈真正的定义上看，它是一个非常持久的免疫控制，病毒反弹的机会较小。



药明康德内容团队：为了实现乙肝的功能性治愈，未来是否需要类似“鸡尾酒疗法”一样的联合用药？



洪志博士：是的。前面也提到，功能性治愈大概需要两个机制，消除免疫抑制，激活免疫反应。这个免疫反应可以是先天性的，也可以是适应性的。有时候就需要两个药合用，或者三个药合用。



这可能和丙肝的治疗过程没有太大区别。丙肝治疗最早是干扰素，后来是利巴韦林，再后来加上蛋白酶抑制剂和其他药物，接着又去掉干扰素和利巴韦林。可以看到最后真正达到高度治愈率的还是联合疗法。大家基本上认为乙肝会走同样道路。现在的乙肝治愈率还比较低，按标准治疗大概只有2%-3%。联合疗法一开始的功能性治愈率可能也不会太高，如果能达到30%，就非常好。50%就更好。但大家觉得如果要达到90%，就需要更安全，疗效又好的组合，这是大家都认可的。只是大家不知道达到这一目的需要两个药，三个药，还是说四个药。



药明康德内容团队：为了功能性治愈乙肝，乙肝疫苗能起到怎样的协助？



洪志博士：从预防性的角度看，乙肝疫苗其实已经很成功了。但从治疗性的疫苗来看，过去10多年来一直有一些尝试，但都没有成功。我想这是因为在治疗性疫苗临床研究的时候，身体里有大量循环的病毒抗原，把免疫系统给抑制了。就像我前面说的，病毒免疫抑制不先排除，就很难去诱导免疫反应。



其实肿瘤领域里也存在同样的问题。治疗性疫苗其实也受肿瘤的免疫抑制的微环境影响。如果不把这个免疫抑制性的微环境去掉，光做治疗性疫苗也不行。所以无论是肿瘤还是传染性疾病，都有同样的道理。想要让治疗性疫苗更成功，就需要解决宿主和肿瘤，和病毒之间非常复杂的免疫抑制。



药明康德内容团队：感谢您的分享。我们知道腾盛博药在乙肝的治疗上有着布局，能否与我们分享一下。



洪志博士：联合用药也是我们的策略。一方面我们在寻找消除免疫抑制的方法，方向主要有siRNA，或者是葛兰素史克（GSK）的反义寡核苷酸疗法。它们的作用机理基本是一致的，就是除掉免疫抑制性的抗原。另一方面，我们会去诱导免疫活性。比如我们从VBI引进的BRII-179（VBI-2601）能诱导适应性免疫反应。当然还有其他的一些疗法，比如Vir Biotechnology的siRNA疗法VIR-2218就在和PEG-IFN-α联合进行试验，这是诱导先天性免疫反应。



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▲功能性治愈乙肝，联合疗法是方向（图片来源：Vir Biotechnology官网）



VIR-3434这个抗体也很有趣，它具有直接清除抗原的能力，也有可能诱导免疫反应。这块还需要进一步的临床取证，但目前的结果来看是非常可观的，期待看到更多的结果。



我们在2018年5月宣告成立的时候，就和Vir Biotechnology签署了合作协议，可以基于临床验证的结果，选择获得4种传染病创新药在大中华区的权益。我们两家公司都专注治疗影响全球的传染病，比如乙肝是我们共同关注的一个方向，中国又有很多的乙肝患者。我们在地理位置上可以形成很好的互补。这个合作模式还是比较独特的。



药明康德内容团队：从发现丙肝病毒到最终有药物能治愈丙肝，人类花掉了几十年的时间。您认为从现在开始算起，还需要多少年能对乙肝进行功能性的治愈？



洪志博士：现在还有很多未知数，但我希望未来5年里，能上市一些比较好的乙肝产品。最好第一步能把治愈率提高到30%-50%，以后再慢慢提高。未来10年里，可能会找到一个比较好的联合疗法，可能达到90%甚至更高的治愈率。我觉得是很可观的。现在长期的乙肝病毒感染患者还是比较多，有很大的疾病负担。希望一方面靠预防，一方面靠治疗，能在未来30-40年里慢慢根除消灭乙肝，这就是我们最大的希望。



药明康德内容团队：再次感谢您的洞见。您在最后还有没有什么话想和我们《药明康德》的读者分享？



洪志博士：从乙肝来看，患者群体很大，医疗负担也很大。但在过去5-10年里，我们大部分还是在摸索阶段。直到现在才慢慢有了共识，慢慢知道应该走哪条路，这是比较可喜的事情。我在这个领域里待了很长的时间，更多经验是知道哪些东西不会成功。没有人能预测哪些东西会成功，因为这需要实验来证明。但知道哪些东西不会成功，就不用去浪费时间和资源，这也算是成功的一半。把失败的东西少做点，成功可能性就会大大提高。



而从整个传染性疾病来看，现在的新冠疫情其实驱动了科学创新和临床关注，我们也希望看到大家重视传染性疾病，一起投入到传染性疾病的研发中。



药明康德内容团队：再次感谢，让我们共同期待早日迎来一个没有传染病的世界！



注：本文旨在介绍医药健康研究，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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