CCCDna，直达，干掉它

乙肝人1949

2020年1月23日更新于全球临床试验数据库，硝唑尼特治疗成人慢性HBV感染（乙肝e抗原阴性者）的第2期临床试验已经启动（NCT03905655）。这一项临床研究纳入48名受试者，按照随机1:1:1:1（每组12名受试者），评价3种不同的硝唑尼特（NTZ）方案，加用TDF、TAF或ETV的安全性、有效性及药代动力学-药效学。

左罗

这个是否是值得期待的东东，希望各位发表更多高见：

       乙肝cccDNA药研，减少拷贝/正向调节，全球还做哪些工作？
2021-01-23 10:48

为了实现从被感染的肝脏中清除cccDNA，全球科研人员还做了以下工作。序列特异性核酸酶技术，它在灭活或清除感染细胞中的cccDNA方向表现出希望。比如，在细胞培养和动物模型研究中，科研人员使用zing finger核酸酶(ZFNs)、转录激活因子样效应核酸酶(TALENs)和定期聚集的间隔短回文重复相关核酸酶9 (CRISPR/Cas9)，进行过多项研究，结果表明，cccDNA拷贝数减少。

乙肝cccDNA药研，减少拷贝/正向调节，全球还做哪些工作？
虽然，它们被专门设计来靶向和破坏HBV DNA序列，目前科研人员更关注的是，脱靶DNA裂解事件和可能增加的基因组不稳定性问题。目前看来，这些核酸酶的输送至靶细胞也是需要优化。但是，这种基因编辑方法对于使用2个CRISPR/Cas9候选基因EBT106和HBV，进行抗HBV治疗仍然是一种对科研人员具有吸引力的研究方向，而且它们都正在进行临床前试验。
靶向乙肝病毒复制模板cccDNA的转录活性，是又一个专门针对cccDNA药物开发的课题。全球科研人员已经发现，除了降低cccDNA拷贝数以外，想要控制HBV感染，还可以通过调节cccDNA的活性来实现目标。目前已知的有，乙肝病毒pgRNA和mRNA的转录，它们受到4个不同启动子，分别有preS1, preS2, core和X，以及2个已知的增强子，它们分别是EnhI和EnhII的调控。

多种宿主转录因子与核受体，已知结合与调节上述元素。另外，科研人员还发现，cccDNA相关组蛋白的表观遗传修饰，同样会影响cccDNA的活性。前期小番健康也曾经介绍，cccDNA与宿主核因子之间的相互作用可以促进或抑制这种转录活性，所以，深入了解它们之间的相互作用，就有可能作为HBV靶向治疗带来开发药物机会。
介绍过全球基于靶向cccDNA转录活性后，再介绍一种正用于开发药物的靶点，即正向地调节cccDNA活性宿主因子。全球科研人员找到这项靶点，主要是基于cccDNA启动子和增强子元素，它们富含肝脏和普遍存在的转录因子与核受体结合位点。那些能够激活病毒的元素包括，肝细胞的核转录因子1、3、4等等，在此不作详细介绍。


此外，转录的共激活因子，比如creb调控的转录共激活因子1也有进入到研究阶段。不同的组蛋白修饰酶，包括乙酰转移酶(HATs)、去乙酰化酶(HDACs)、赖氨酸甲基转移酶(KMTs)和蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMTs)以及DNA甲基转移酶(DNMTs)，改变了cccDNA及其相关组蛋白3和4 (H3和H4)的甲基化和乙酰化状态。

而H3与H4的低乙酰化与体内外HBV低复制相关。相反，乙酰化cccDNA结合的H4与HBV复制增加相关，HDAC抑制剂允许活性乙酰化cccDNA小染色体的维持。后续小番健康还会深入介绍一些，全球科研人员关于乙肝病毒复制模板cccDNA的科研方向和药物临床前或I、II、III期临床研究进展，帮助加深对药研了解。

乡镇青年

我觉得，离临门一脚已经很近了。