无论在中国还是全球范围内，肝癌都属于一类高发的致命癌症。引起肝癌的危险因素因此备受关注。
肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型。临床上发现，其中约 90% 的病例有肝硬化（cirrhosis）的背景。肝硬化也因此被广泛认为是肝癌的一个发病因素。
然而， 近日发表在 Cell 杂志旗下 Trends 综述系列期刊 Trends in Cancer (IF：11.019) 的一篇文章却对肝硬化和肝癌的关系提出了相反的观点。
文章作者认为，肝硬化可能是肝脏对损伤的一种保护性反应，不是促进肝癌，而是预防肝癌的发生。而如何理解肝硬化的机制与肝癌的关系，无疑将影响治疗策略。
矛盾的数据
一般认为，肝癌多起源于慢性炎症性肝病或肝炎，先出现纤维化，随后发生肝硬化，影响肝功能，最终可能导致死亡。
文章作者指出，尽管约 90％的肝癌病例有肝硬化的背景，但反过来，基于人群的综合研究表明，每年只有不到 5％的肝硬化患者会发展为肝癌。这一矛盾的数据说明，两种疾病之间并没有因果关系。
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另一方面，从分子生物学机制来看，肝细胞癌主要起源于恶性肝细胞。而肝硬化发展过程中，各种小鼠肝损伤模型中的谱系追踪实验表明，特征性的再生结节（RNs）是由肝祖细胞（HPC）增殖形成的。换句话说，肝细胞癌和再生结节代表了两个独立的过程，由不同的分子机制控制，而不是有前后关系的事件。
作者由此提出，肝硬化也许不是诱发肝癌的癌变前状态。
肝硬化的本质
在这篇文章中，作者进一步根据已知的肝硬化发生机制，提出肝硬化可以在肝脏再生过程中限制肿瘤生长，成为一种保护机制。
▲慢性损伤的不同发展阶段：正常肝脏→脂肪肝（脂肪沉积导致肝脏肿大）→肝纤维化（肝脏瘢痕组织形成，肝细胞损伤增多）→肝硬化（肝脏变硬，功能受损）（图片来源：NIH）
作为人体主要的代谢器官之一，肝脏容易受到各种因素造成的伤害。但我们知道，肝脏在受损或部分切除后，有着强大的修复和再生能力。然而，当损害持续存在时，肝脏的再生过程会出错。
肝细胞是组织再生的主要来源，当初始损伤剧烈影响肝细胞增殖时，再生涉及两个重要过程：肝祖细胞的增殖和肝星状细胞（HSC）的活化。
其中，肝祖细胞扩增形成的再生结节属于良性肿瘤，被纤维化组织包围。而肝星状细胞被激活后，可增殖并转分化为肌成纤维细胞（myofibroblasts）。这些细胞对于愈合伤口和形成瘢痕具有重要作用，生成的细胞外基质可以代替丢失的肝细胞来维持肝脏的硬度，是导致纤维化的主要贡献者。
▲肝硬化时，肝祖细胞产生再生结节，肌成纤维细胞导致纤维化，共同抑制肿瘤的形成（图片来源：参考资料 [1]）
一些研究显示，从微观分布来看，再生结节和纤维化产生的机械张力会从空间上限制肿瘤的发展，从而避免了癌细胞的扩散。在肝细胞癌小鼠模型中的实验显示，如果降低肝祖细胞的机械力、减轻再生结节的张力，会加速肿瘤发展。这些结果支持了再生结节有限制肝细胞癌发展的作用。
除了机械力的作用外，纤维化的发展和肝硬化引起的炎症可能会激发免疫系统，对肝脏中存在的恶性细胞有更好的反应。同时，肝祖细胞和肝星状细胞可以作为免疫监测的增强剂，有助于识别和抑制异常细胞，包括癌细胞。初步的证据来自肝纤维化和肝细胞癌小鼠模型中的实验结果。
总结这两方面的因素，作者认为，肝硬化并没有促进肝细胞癌，而是肝脏对组织再生和克隆扩张的控制。
留给治疗的问题
纤维化是肝硬化的基本特征，过去 20 年人们对肝纤维化发病机制的认识有了令人瞩目的进展，导致了抗纤维化疗法的发展。但研究作者指出，抗纤维化治疗或许不足以治疗肝细胞癌，因为有可能通过恶性肝细胞的进一步扩增而恶化肝癌的预后。
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为了设计出更好的治疗方法并改善肝细胞癌的预后，专家认为，需要进一步确定肝癌发展过程中纤维化的特定作用和免疫应答功能，理解肝硬化在肿瘤发生中的潜在保护作用。
而要达到这一目标，作者认为构建合适的动物模型十分重要。虽然目前已有肝纤维化的小鼠模型，但还没有动物模型能够概括肝病的所有肝和肝外特征，也没有符合人类肝硬化病理生理学的基因工程小鼠模型。
「肝硬化小鼠模型将极大地促进阐明慢性损伤和肝硬化的再生机制，了解所涉及途径和细胞类型的时空动力学，以及疾病进展过程中再生反应的变化如何促进肝癌发展，最终发现安全有效的药理方法，以减少两种致命疾病的发生率，改善患者的治疗和生存率」。
发表于 2021-1-16 23:48