聊聊Assembly ABI-0731 的II期失败

newchinabok

聊聊Assembly ABI-0731 的II期失败
原创 Lian Lian同学的note 5天前
11月5日，Assembly宣布其首个核衣壳抑制剂ABI-0731 （vebicorvir，VBR）II期临床失败，在停止治疗后未能实现持续病毒学应答。

先来回忆一下ABI-0731的II期临床设计（见下图）。试验将乙肝患者按照初诊、经治以及HBe Ag阴性和阳性进行分类，试验组（ABI-0731+NA）和对照组（安慰剂+NA）治疗24周后，进入到open-label 阶段（study 211），继续接受ABI-0731+NA 52-76周的联合治疗，达到内部制定的停药标准后停药观察。



本次新闻公布的实际上就是study 211的中期结果，也就是说在接受至少12-18个月的ABI-0731和核苷酸类似物联合治疗后停药的患者未能实现持续的病毒学应答，41位患者中有39位复发（relapsed）。从下表初步数据可见，HBeAg阴性和阳性患者均有一位可维持持续应答，而HBe Ag阳性患者早期（停药4周后）复发比例更高。



Assembly作为核衣壳抑制剂的先行者，本次数据会给我们哪些启示？Assembly后续会有哪些计划和对策？本文结合前文（乙肝距离治愈还有多远）末提出的几个问题与Assembly投资者电话会议的内容谈谈个人的思考。

在“乙肝距离治愈还有多远”一文中的文末提出了核衣壳抑制剂要成为乙肝联合用药的基石药物可能需回答的几个问题：

1、核衣壳单药使用的意义不大，那么与核苷类药物联用后，需要服用多长时间、病毒DNA降低多大程度可以减少停药后反弹的几率（多大几率不反弹）？

之前也提到，对于Virologically-suppressed HBeAg阴性患者，治疗24周后，NA+安慰剂组与ABI-0731+NA组达到停药标准的比例一致，说明在双盲的第一阶段，这部分患者至少没有表现出较大的临床差异。而从ABI-0731目前数据上看，至少核衣壳抑制剂和核苷类似物两药联用18-24个月不能实现停药不反弹。那么这是核衣壳抑制剂整个方向的问题，还是ABI-0731化合物本身的问题，亦或是治疗的时间压根儿还不够，cccDNA的turnover rate 比报道的更长？

在5号下午Assembly的电话会议上其CEO和CMO对相关问题进行了一定的解释。他们认为目前已经联合治疗18-24个月的时间了，理论上已经足够，或许cccDNA的半衰期确实比我们所知的时间更长，这个问题他们目前也无法回答。CMO还提到这也许是化合物的活性问题，目前他们也正在发展活性更高的第二代、第三代核衣壳抑制剂ABI-2058和ABI-3733，其在临床前试验中抑制cccDNA形成的活性更强。

对于这些Assembly的回答个人认为还是见仁见智吧，确实有些问题需要更多的数据来验证，而且每个人对于数据的理解也不一样，重要的是忠于数据和自己。

2、核衣壳抑制剂的显著特点之一是降低RNA，是否RNA转阴是预测停药的一个可靠标志？

对于乙肝的治疗临床上一直缺乏一个可靠的停药标准，Assembly在这方面率先做出尝试，其提出总核酸（DNA+pgRNA，用Assembly 自研方法测试）＜20 IU/mL，且HBeAg转阴或HBeAg≤5 IU/mL可能是一个停药的标准，这个标准中pgRNA的降低被纳入重点考量。而从本次数据结果看，这个限度标准估计远远不够，pgRNA虽然可在一定程度上反映cccDNA的存在程度，但不是唯一且特异性指标，况且还有整合DNA的存在。另外cccDNA以染色体储存库形式存在，实际上减少至50%或20%无显著差异，只要持续存在且抑制不完全便可迅速补充。估计这也是和RNAi联合用药的rationale之一。

3、多数乙肝患者（~70%）已经对核苷类药物有良好的应答，长期服用可控制病毒DNA的复制。恩替卡韦已进入集采，从药物经济学角度考虑，如果出于控制病毒复制和感染新细胞的层面，在核苷类似物的基础上联用一个药价高的新药获益多大？

在此次Assembly的电话会议上也有投资者问到类似的问题，从临床获益和药物经济学角度考虑核衣壳抑制剂的价值。理论上，如果核衣壳抑制剂与核苷类药物两药联用可实现停药，这笔账是不用算的。但目前的高复发率让我们不得不对其进行思考。

Assembly在会议上提到他们会继续开展ABI-0731的III期临床，并和合作伙伴百济神州以及中国药监部门沟通在中国进行注册性III期临床的开展。而这个III期临床的目标人群会缩小到10%-30%的乙肝人群，也就是那一小部分对目前核苷类似物药物响应不足，需要治疗一年以上病毒才能得到有效抑制的患者。

个人认为这种临床定位的调整是应对这个问题的一种策略，但更重要的是需要探索与其他机制产品的联用，毕竟乙肝真正的未满足临床需求是不能实现功能性治愈啊。事实上，Assembly已和Arbutus达成合作，拟开展ABI-0731与RNAi AB-729联用的II期临床，另外也计划开展ABI-0731+AB729+干扰素的三药联用的II期临床。





而这种联合用药方案的组合看似非常reasonable，但又会引发另一个疑问，相比于核苷类似物+RNAi以及核苷类似物+RNAi+干扰素的效果如何？还是需要四药联用？相信，强生的JNJ-6379和JNJ-3989的后续数据会告诉我们答案，下周的AASLD会继续关注。

总体而言，面对此次数据的不及预期，Assembly做出三方面对策：1)调整临床定位的目标细分人群，继续开展III期临床；持续搜集和分析现有数据，探索不同亚组的病人与复发时间的关系。相信这部分数据也会给业界带来更多的启示；2）积极发展推进二代、三代活性更强的核衣壳抑制剂；3）开展联合用药，包括与RNAi的双药联合以及RNAi和干扰素的三药联合。

newchinabok

所有新药单独治愈不了乙肝，纷纷抱干挠素大腿求联合

乙肝人1949

目前观察都这样，都要跟干扰素一快混合搅拌一下，才可能有治愈可能

乙肝人1949

关键是，为毛干扰素没有继续有药厂研究，这么多年，就从短效换成了长效干扰素，搞了这么点事，能优化调整吗？？

阳光斗士

newchinabok 发表于 2020-11-12 18:08
所有新药单独治愈不了乙肝，纷纷抱干挠素大腿求联合

临床阶段配合免疫调节可以更好的观察靶点是否起作用，这哪是什么抱不抱大腿。干扰素只是粗暴的刺激免疫，不筛选病人不评估的情况下，不管联合还是单用效果都不好，这算什么大腿？

newchinabok

阳光斗士 发表于 2020-11-14 17:45
临床阶段配合免疫调节可以更好的观察靶点是否起作用，这哪是什么抱不抱大腿。干扰素只是粗暴的刺激免疫， ...

各靶点药单用无一功能性治愈病例，不是你所说的更好观察是否起作用，起不起作用，全世界都看得清楚。你很主观看问题，真正观察是否起作用，就是单用。干挠素不是粗暴的刺激免疫，又说的没道理，干挠素能让人产生抗体，可不是粗暴刺激免疫系统。RNAi不能联合干挠素，提高治愈率，就上不了市，研发全打水漂，可不是抱大腿，是捞救命稻草

rxsm

楼主兄弟，我不再天天关注你的帖了，因为新药太难了，不是遥远就是失败。哎！
上星期查了下抗原200左右。我也想联合干扰素

newchinabok

rxsm 发表于 2020-11-15 01:32
楼主兄弟，我不再天天关注你的帖了，因为新药太难了，不是遥远就是失败。哎！
上星期查了下抗原200左右。我 ...

干挠素失败率也高，有充分思想准备，看命了

阳光斗士

newchinabok 发表于 2020-11-14 18:27
各靶点药单用无一功能性治愈病例，不是你所说的更好观察是否起作用，起不起作用，全世界都看得清楚。你很 ...

是你自己太主观了。在不调节免疫的情况下，单药实现人功能治愈，难度非常大。联合治疗是符合现实的研究方向，而不是像你说的那么简单，只是为了财报。仅做单用实验很可能磨灭那些确实可以扰乱病毒生命周期，但是无法彻底治愈的新药。人注射干扰素不是粗暴的刺激免疫难道还是靶向治疗吗？不但副作用相对大，而且也会耗竭免疫，所以有人在验证是不是可以脉冲式的应用。