AASLD2020[LO9]阶段1b-2a试验中的HBV RNAi抑制剂RG6346具有安全性，

StephenW

LO9: HBV RNAi INHIBITOR RG6346 IN PHASE 1b-2a TRIAL WAS SAFE, WELL-TOLERATED, AND RESULTED IN SUBSTANTIAL AND DURABLE REDUCTIONS IN SERUM HBsAg LEVELSMan-Fung  Yuen1,  Dr.  Tien  Huey  Lim2,  Dr.  Won  Kim3,Prof. Pisit Tangkijvanich4,  Prof.  Jung-Hwan  Yoon5,  Prof.  William Sievert6,  Prof. Wattana Sukeepaisarnjaroen7, Prof. Alexander Thompson8, Dr. Christian Schwabe9, Dr. Bob D. Brown10, Dr. Hardean Achneck10and Prof.  Edward  J.  Gane9,  (1)Queen  Mary  Hospital,  the  University  of  Hong  Kong,  Hong  Kong,  (2)Middlemore  Hospial,  Auckland,  NZ, (3)Boramae  Medical  Center,  Seoul  National  University  Hospital,  Seoul,  Korea,  (4)King  Chulalongkorn  Memorial  Hospital,  Bangkok, (5)Seoul   National   University   Hospital,   Seoul,   South   Korea,   (6)Monash   Health   and   Monash   University,   Melbourne,   Australia, (7)Srinagarind Hospital, Khon Kaen University, Thailand, (8)St Vincent's Hospital Melbourne, Australia, (9)New Zealand Liver Transplant Unit, Auckland City Hospital and University of Auckland, Auckland, New Zealand, (10)Dicerna Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA, USABackground:Chronic  Hepatitis  B  (CHB)  virus  infection  can  cause  progressive  liver  damage  leading  to  cirrhosis  and  hepatocellular carcinoma. Currently CHB infection requires prolonged, often life-long, treatment with nucleos(t)ide analogs (NUCs). New treatments aim at achieving “functional cure,” i.e., durable clearance of serum HBsAg after finite therapy. RG6346 is a synthetic dsRNA conjugated toN-acetylgalactosamine that induces cleavage of mRNA encoding all forms of HBsAg in hepatocytes.Methods:This placebo controlled study was designed in 3 parts: SAD (Group A) in healthy volunteers (HV) (n=30; RG6346:placebo=2:1; doses=0.1,  1.5,  3.0,  6.0,  12.0  mg/kg),  SD  (Group  B)  in  NUC-naïve  patients  with  immune-active  CHB  (n=8;  RG6346:placebo=5:3; dose=3.0  mg/kg),   and   MAD   (Group  C)  in  CHB  patients  with  ≥  12  weeks  of  NUC  suppression  prior  to  screening  (n=18; RG6346:placebo=2:1; 4 monthly doses of 1.5 (C1), 3.0 (C2), and 6.0 mg/kg (C3) per cohort. Inclusion criteria in Groups B and C were HBeAg (+) with HBsAg > 1000 IU/mL, or HBeAg (-) with HBsAg > 500 IU/mL, and for Group B, serum HBV DNA > 2000 IU/mL, and ALT ≥ 35 U/L (males) or ≥ 30 U/L (females).Results:All doses were safe in HVs, with nearly dose proportional Cmax levels of RG6346. After 4 monthly SC doses in patients, the mean HBsAg decline from baseline was 1.39 log10IU/mL in C1, 1.80 in C2 and 1.84 in C3 at Day 112 (2/4 patients on RG6346 in C3 not yet reached Day 112). The max mean HBsAg reductions were 1.71 log10IU/mL in C1 on Day 168 (n=3), 1.88 in C2 on Day 140 (n=4), and 1.88 in C3 on Day 140 (n=2). The overall max reduction to date was 2.7 log10IU/mL (see Figure). Eighty (80) % of patients who reached at least Day-112 achieved > 1.5 log10IU/mL reduction, and 60% achieved HBsAg < 100 IU/mL regardless of HBeAg status. The longest enrolled patient in C1 maintained > 2 log10IU/ml HBsAg reduction from Day 336 through Day 448. In NUC-naïve patients, a single dose of RG6346 resulted in a mean HBsAg reduction of 1.01 log10IU/mL at Day 57. Several patients on RG6346 exhibited self-resolving ALT flares consistent with treatment-induced enhanced immune responses, as demonstrated by a decrease in viral markers and overall preserved liver function. No SAEs or dose limiting toxicities with RG6346 were observed. The most commonAEs in Groups B and C were related to mild injection site reactions.Conclusion:Treatment with RG6346 was safe and consistently induced large and durable reductions of HBsAg regardless of HBeAg

StephenW

LO9：阶段1b-2a试验中的HBV RNAi抑制剂RG6346具有安全性，良好的耐受性，并导致血清HBsAg水平显着且持久的降低。Man-FungYuen1，Tien Huey Lim2博士，Won Kim3，Prof。 Pisit Tangkijvanich4，Yung-Hwan Yoon教授5，William Sievert教授6，Wattana Sukeepaisarnjaroen7教授，Alexander Thompson8教授，Christian Schwabe博士9，Bob D.Brown10博士，Hardean Achneck10博士和Edward J.Gane9教授，（1 ）香港大学皇后玛丽医院，（2）纽西兰奥克兰市中心米德尔莫尔医院，（3）韩国首尔首尔国立大学医院博拉美医学中心，（4）曼谷朱拉隆功国王纪念医院， （5）韩国首尔首尔国立大学医院，（6）澳大利亚墨尔本莫纳什健康与莫纳什大学，（7）泰国孔敬大学斯利那加林德医院，（8）澳大利亚墨尔本圣文森特医院，（9）奥克兰市立医院和奥克兰大学新西兰肝移植单位，新西兰奥克兰，（10）美国华盛顿州列克星敦市Dicerna Pharmaceuticals Inc.背景：慢性乙型肝炎（CHB）病毒感染可导致肝脏进行性损害导致肝硬化和肝细胞癌。当前，CHB感染需要使用核苷酸（t）核苷酸类似物（NUCs）进行长期治疗，通常是终身治疗。新疗法旨在实现“功能性治愈”，即在有限治疗后持久清除血清HBsAg。 RG6346是与N-乙酰半乳糖胺缀合的合成dsRNA，可诱导肝细胞中编码所有形式HBsAg的mRNA的裂解。 RG6346：安慰剂= 2：1;剂量= 0.1、1.5、3.0、6.0、12.0 mg / kg），未接受过NUC免疫活性的CHB患者的SD（B组）（n = 8; RG6346：安慰剂= 5： 3；剂量= 3.0 mg / kg），以及筛查前NUC抑制≥12周的CHB患者的MAD（C组）（n = 18； RG6346：安慰剂= 2：1； 4个月剂量1.5（C1） ，3.0（C2）和6.0 mg / kg（C3）每组，B和C组的纳入标准为HBsAg> 1000 IU / mL的HBeAg（+），或HBsAg> 500 IU / mL的HBeAg（-），对于B组，血清HBV DNA> 2000 IU / mL，且ALT≥35 U / L（男性）或≥30 U / L（女性）。 RG6346。患者接受4个月的SC剂量后，平均HBsAg从基线下降在第112天时C1的值为1.39 log10IU / mL，在C2中为1.80的log10IU / mL（在C3中尚未到达112天的RG6346的2/4患者）。第168天C1中的最大平均HBsAg降低量为1.71 log10IU / mL（n = 3），第140天C2中的平均HBsAg降低量为1.88（n = 4），在第140天C3中的平均HBsAg降低量为1.88（n = 2）。迄今为止，最大总降低量为2.7 log10IU / mL（见图）。至少达到第112天的患者中有八十（80）％的患者降低了> 1.5 log10IU / mL，而60％的患者达到了HBsAg <100 IU / mL，而与HBeAg状态无关。从336天到448天，入组时间最长的C1患者维持HBsAg降低> 2 log10IU / ml。在无NUC的患者中，单剂量RG6346在第57天导致HBsAg平均降低1.01 log10IU / mL。 RG6346表现出自我解决的ALT爆发，与治疗诱导的增强的免疫反应一致，这通过病毒标志物的减少和总体肝功能的保留得以证明。没有观察到RG6346的SAE或剂量限制性毒性。 B组和C组中最常见的AE与轻度注射部位反应有关。结论：RG6346治疗安全且持续引起HBsAg大量且持久的降低，而与HBeAg状态无关。

newchinabok

过几年新药如RNAi药清除hbsag，功能性治愈不是难事。难得是清除cccdna和整合人体的hbv基因

lancas

我觉得能做到清除HBSAG，而长期不复发就已经很不错了，下一步清楚CCCDNA整合人体基因。。。可能要基因药物才能达到效果了

乙肝人1949

哎，前面吹的不要太好的效果。例如，abi0731前期是发表不知道有多激动人心的效果。到最近又说表面抗原降低方面效果一般。哎，保持平常心吧