宁琴教授：慢性乙型肝炎临床治愈新策略——病毒抑制联

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齐欢畅

基于IFN联合治疗所诱导的免疫修复

病毒-宿主相互作用诱导的天然和适应性抗病毒免疫反应功能失调是HBV感染慢性化的关键免疫学发病机制之一，包括自然杀伤细胞（NK细胞）活性被抑制、调节性T淋巴细胞（Treg）活化和病毒特异性细胞毒性淋巴细胞功能耗竭。多项研究强调了免疫应答在控制HBV感染中发挥的关键作用。进一步探索和明确NAs+IFN联合治疗修复受损免疫功能的相关机制可能有助于指导和完善治愈CHB的临床研究设计。

多项数据表明NAs和PEG-IFN对宿主的免疫应答发挥着不同作用。PEG-IFN主要调节天然免疫应答，尤其是NK细胞活性。Micco等评估了PGE-IFN对NK细胞和CD8+T淋巴细胞的影响，研究发现PEG-IFN可诱导IL-15产生，并促进CD56brightNK细胞的活化、扩增，从而增强其抗病毒活性，同时促进IFNγ和可溶性肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的表达。然而，PEG-IFN可能导致效应性CD8+T淋巴细胞的持续消耗，对HBV特异性CD8+T淋巴细胞功能的修复作用有限。Penna等报道，PEG-IFN不能增强HBeAg阴性CHB患者早期外周血HBV特异性T淋巴细胞应答。以上数据表明PEG-IFN对天然和适应性抗病毒免疫的作用并不相同。强效的NAs治疗不能修复NK细胞的抗病毒能力，然而NAs对T淋巴细胞功能的影响不同于IFN，研究显示NAs治疗可暂时性部分修复受损的T淋巴细胞功能。近期一项研究显示，经过长期NAs治疗获得病毒学抑制的患者，受损的HBV特异性T淋巴细胞在体外培养后功能部分恢复。

越来越多的证据表明，宿主免疫功能修复是实现CHB功能性治愈的关键步骤。NAs+PEG-IFN联合治疗策略的合理性在于2类药物抗病毒作用机制不同，且对天然免疫和适应性免疫发挥不同作用，此外通过NAs抑制HBV复制可以增强PEG-IFN对天然免疫的活化作用。近期一项研究评估了高病毒载量CHB患者体内的HBV特异性T淋巴细胞功能，结果表明对于获得HBsAg清除的患者，ADV和PEG-IFN联合治疗可以诱导HBV特异性T淋巴细胞功能部分修复。由上述免疫学研究结果可以推测，长期的NAs治疗抑制HBV复制可能有助于适应性免疫应答功能的部分修复，在此基础上联用免疫调节剂如PEG-IFN可进一步增强天然免疫系统功能，从而增加抗病毒治疗成功的机会。因此NAs长期治疗后联用PEG-IFN的治疗策略有可能提高血清HBsAg清除率。同该理论假设一致，OSST研究表明PEG-IFN联合序贯治疗诱导的血清学应答与治疗24周免疫功能修复密切相关，包括CD14+单核细胞Toll样受体2表达上调、NK细胞NKG2C表达增加，以及Treg比例及其抑制功能下调等。以上结果提示，联合治疗早期免疫功能的修复和激活将有助于CHB患者实现治疗目标。此外，基于OSST研究队列，笔者团队发现抗病毒治疗早期IFN信号分子包括STAT1、MX以及负性调控因子SOCS3的表达与抗病毒治疗结束时HBsAg的下降程度显著相关。近期研究报道IFN可诱导HBV感染细胞模型中APOBEC家族基因表达并最终降解HBV cccDNA。通过研究CHB患者IFN诱导的碱基切除修复（BER）的相关基因表达与IFN抗病毒疗效的关系，获得与IFN疗效密切相关的2个BER基因：APOBEC3A和NEIL3。笔者团队发现CHB患者IFN应答与APOBEC3A表达呈正相关，而与NEIL3表达呈负相关；PEG-IFN治疗的患者其APOBEC3A~G mRNA水平均显著上调。以上免疫学指标和IFN信号分子正在“十三五”大型队列中进一步验证，探索与IFN联合治疗抗病毒疗效密切相关的分子靶点和生物标志物，将为预测和评估病毒性肝炎抗病毒疗效、寻求有效的治疗分子靶点等奠定重要理论基础。

小结

清除cccDNA和打破宿主免疫耐受是实现CHB治愈的主要障碍。只有持续深度抑制HBV复制，并诱导有效的抗病毒免疫应答，才能彻底控制HBV感染。目前，诸多全新的抗病毒治疗手段，包括针对HBV生命周期不同阶段（如HBV入胞、病毒复制、HBV cccDNA产生和病毒蛋白表达等环节）的抗病毒药物，以及提高宿主抗病毒免疫应答的免疫制剂等，正在通过动物或细胞模型进行筛选，部分已经进入早期临床试验，这些新的治疗药物将有助于进一步优化和完善现有的抗病毒治疗方案。

然而，在现阶段尚无有效清除HBV药物的情况下，可通过NAs+PEG-IFN联合治疗这一具有前景的策略优化抗病毒治疗疗效并提高临床治愈的机会。尽管目前很难确定最佳的联合治疗策略，但基于已有研究数据，先行NAs治疗能够深度抑制病毒复制，从而进一步增强IFN诱导的免疫应答，根据建议的临床治愈路线图进行个体化诊疗措施可能较NAs或PEG-IFN单药治疗获得更好疗效。在不久的将来新的抗HBV药物将被陆续批准应用于临床治疗CHB，可以设想将其与现有抗病毒药物合理联用，或可协同增强宿主免疫应答并清除cccDNA，最终实现完全治愈HBV感染的目标。近年陆续开展的Anchor、COST、OCEAN等研究均着眼于明确，NAs、IFN和免疫调节剂序贯联合治疗策略的临床疗效和长期获益，以进一步证实上述设想的合理性和可行性。

引证本文：吴迪, 黄达, 宁琴. 慢性乙型肝炎临床治愈新策略——病毒抑制联合免疫调节及其路线图[J]. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(5): 919-925.

（本文编辑：邢翔宇）

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