EASL2020[LBO06] 對終止長期核苷酸類似物的反應 HBeAg陰性患者的

StephenW

LBO06
Response to discontinuation of long-term nucleos(t)ide analogue
treatment in HBeAg negative patients: Results of the Stop-NUC
trial
Florian van Bömmel1, Kerstin Stein2, Renate Heyne3, Hjördis Möller3,
Jörg Petersen4, Peter Buggisch4, Christoph Berg5, ChristophWerner5,
Stefan Zeuzem6, Andreas Herrmann7, Philipp Reuken7,
Martin Sprinzl8, Annette Grambihler8, Eckart Schott9,10,
Julia Benckert10, Anita Pathil11, Ulrike von Arnim12, Verena Keitel13,
Janina Trauth14, Simon Karl Georg15, Christian Trautwein16,
Andreas Trein17, Dietrich Hüppe18, Markus Cornberg19,
Frank Lammert20, Patrick Ingiliz21, Reinhart Zachoval22,
Holger Hinrichsen23, Alexander Zipprich24, Hartwig Klinker25,
Julian Schulze Zur Wiesch26, Oana Brosteanu27,
Anett Schmiedeknecht27, Thomas Berg28. 1University Hospital Leipzig,
Gastroenterology, Hepatology, Infectious Diseases and Peumology,
Leipzig, Germany; 2Hepatologie Magdeburg, Magdeburg, Germany;
3Leberzentrum am Checkpoint, Berlin; 4Medical Care Center Hamburg,
Hamburg, Germany; 5Universitätsklinik Tübingen, Medizinische Klinik
Innere Medizin I, Gastroenterologie, Gastrointestinale Onkologie,
Hepatologie, Infektiologie und Geriatrie, Tübingen, Germany;
6University Hospital Frankfurt, Medizinische Klinik 1 Gastroenterologie
und Hepatologie, Pneumologie und Allergologie, Endokrinologie und
Diabetologie sowie Ernährungsmedizin, Frankfurt am Main, Germany;
7University Hospital Jena, Klinik für Innere Medizin IV -
Gastroenterologie, Hepatologie, Infektiologie, Jena, Germany; 8Johannes
Gutenberg-Universitätsklinikum, I. Medizinische Klinik und Poliklinik,
Mainz, Germany; 9Helios Klinikum Emil von Behring, Klinik für Innere
Medizin II, Berlin, Germany; 10Charité Campus Virchow Clinic,
Hepatologie und Gastroenterologie, Berlin, Germany; 11University
Hospital Heidelberg, Abt. Innere Medizin IV, Heidelberg, Germany;
12Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg, Klinik für
Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Magdeburg, Germany;
13University Hospital of Düsseldorf, Clinic for Gastroenterology,
Hepatology and Infectiology, Düsseldorf, Germany;
14Universitätsklinikum Giessen, Gastroenterologie, Endokrinologie,
Stoffwechsel und klinische Infektiologie, Gießen, Germany;
15Gastroenterologie Leverkusen, Leverkusen, Germany; 16University
Hospital RWTH Aachen, Medizinische Klinik III - Gastroenterologie und
Stoffwechselkrankheiten, Aachen, Germany; 17Gemeinschaftspraxis für
Allgemeinmedizin und Innere Medizin, Stuttgart, Germany;
18Gastroenterologische Gemeinschaftspraxis Herne, Herne, Germany;
19Medizinische Hochschule Hannover (MHH), Klinik für
Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Hannover,
Germany; 20Saarland University Hospital, Klinik für Innere Medizin II,
Homburg, Germany; 21Zentrum für Infektiologie Berlin Prenzlauer Berg,
Berlin, Germany; 22LMU Klinikum der Universität München,
Medizinische Klinik und Poliklinik II, München, Germany;
23Gastroenterologisch-Hepatologisches Zentrum Kiel, Kiel, Germany;
24Universitätsklinik Halle, Universitätsklinik und Poliklinik für Innere
Medizin I, Halle, Germany; 25Universitätsklinikum Würzburg,
Medizinische Klinik II, Würzburg, Germany; 26Universitätsklinikum
Hamburg-Eppendorf, I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Hamburg,
Germany; 27Universität Leipzig: Institut für Medizinische Informatik,
Statistik und Epidemiologie, Leipzig, Germany; 28University Hospital
Leipzig, Gastroenterology, Hepatology, Infectious Diseases and
Pulmonology, Leipzig, Germany
Email: [email protected].
Background and aims: Disc Discontinuation of long-term suppression
of HBV replication with nucleos(t)ide analogues (NUCs) can
result in durable immune control of hepatitis B virus (HBV)
replication in HBeAg negative patients. We have assessed the effect
of NUC discontinuation in HBeAg negative patients in a prospective,
multicenter, randomized trial (the Stop-NUC study).
Method: HBeAg-negative patients without cirrhosis who had
achieved suppressed HBV DNA for ≥4 years during NUC therapy
were randomly assigned to either stop (Arm A) or continue (Arm B)
treatment. The primary endpoint was sustained HBsAg loss at week
96. Secondary end points included HBsAg seroconversion, virologic
response (HBV DNA ≤20 IU/mL), biochemical response (alanine
aminotransferase (ALT) < upper level normal (ULN)) as well as
number of ALT flares (ALT >3 ULN) and time to re-therapy in the nontreatment
arm. All patients were observed for 96 weeks, with visits
including standard laboratory tests including HBV DNA levels,
quantitative HBsAg, alanine aminotransferase (ALT) and bilirubin
measurements, and adverse event reporting. In each arm 83 patients
were randomized. The full analysis set comprised 158 patients (79 vs
79), excluding eight patients who dropped out immediately after
randomization.
Results: At week 96 after NUC discontinuation, HBsAg loss or
seroconversionwere achieved in 8/79 (10%) and 6/79 (8%) patients in
Arm A and in no patient in Arm B, respectively (p = 0.006 and p =
0.028). After NUC discontinuation, all patients in Arm A and no
patient in Arm B experienced an HBV DNA flare >20 IU/mL, however,
atweek 96 HBV DNAwere levels ≤20 IU/mL in 24/79 (31%) patients in
Arm A and in all patients in Arm B (p < 0.001). ALT flare occurred in
28/79 (35%) patients in Arm A and in no patient in Arm B, and ALT
levels were within normal ranges in 69/79 (88%) patients in Arm A
and in 77/79 (97%) patients in Arm B at week 96 (p = 0.032). At week
96, NUC treatment had to be re-installed in 11/79 (14%) in Arm A
while 54/79 (68%) patients had no indication for treatment according
to current EASL recommendations. No patient in Arm A suffered
serious adverse event possibly related to NUC discontinuation.
Conclusion: This first large-scale randomized study demonstrates
the potential of discontinuation of long-term NUC treatment
for induction of durable immune control and functional cure in
patients with HBeAg negative chronic hepatitis B (EudraCT-Nr.: 2013-
004882-15).

StephenW

LBO06
對終止長期核苷酸類似物的反應
HBeAg陰性患者的治療：Stop-NUC的結果
試用
Florian vanBömmel1，Kerstin Stein2，Renate Heyne3，HjördisMöller3，
JörgPetersen4，Peter Buggisch4，Christoph Berg5，ChristophWerner5，
Stefan Zeuzem6，Andreas Herrmann7，Philipp Reuken7，
Martin Sprinzl8，Annette Grambihler8，Eckart Schott9,10，
Julia Benckert10，Anita Pathil11，Ulrike von Arnim12，Verena Keitel13，
Janina Trauth14，Simon Karl Georg15，Christian Trautwein16，
Andreas Trein17，DietrichHüppe18，Markus Cornberg19，
Frank Lammert20，Patrick Ingiliz21，Reinhart Zachoval22，
Holger Hinrichsen23，Alexander Zipprich24，Hartwig Klinker25，
朱利安·舒爾茲（Julian Schulze Zur Wiesch）26，瓦娜（Oana Brosteanu）27，
Anett Schmiedeknecht27，托馬斯·伯格28。 1萊比錫大學醫院，
腸胃病學，肝病學，傳染病和皮膚病學，
德國萊比錫； 2 Hepatologie Magdeburg，德國馬格德堡；
3柏林檢查站（Leberzentrum am Checkpoint），柏林； 4漢堡醫療中心，
德國漢堡； 5UniversitätsklinikTübingen，Medizinische Klinik
內部醫學雜誌I，胃腸病學，胃腸道腫瘤，
德國蒂賓根Infektiologie和Geriatrie的Hepatologie；
6法蘭克福大學醫院，德國Medicinische Klinik 1胃腸病
和肝病，肺炎和變態反應，內分泌疾病和
Diabetologie sowieErnährungsmedizin，德國法蘭克福；
7耶拿大學醫院，內陸醫學雜誌IV-
胃腸病，肝病，流行病學，耶拿，德國； 8約翰內斯
古騰堡大學（I. Medizinische Klinik und Poliklinik）
德國美因茨； 9赫里奧斯·克林尼克（Helios Klinikum）埃米爾·馮·貝林（Emil von Behring）
Medizin II，德國柏林； 10CharitéCampus Virchow診所，
肝病和胃腸病，德國柏林； 11大學
海德堡醫院Innere Medizin IV，德國海德堡；
12馬格德堡奧托馮格里克大學
德國馬格德堡肝病和免疫學胃腸病學；
13杜塞爾多夫大學醫院消化內科，
肝病和感染學，德國杜塞爾多夫；
14UniversitätsklinikumGiessen，胃腸病，Endokrinologie，
德國，吉森，Stoffwechsel und klinische Infektiologie；
15德國勒沃庫森勒沃庫森美食學院; 16大學
亞琛RWTH醫院，Glinenterologie und
德國亞琛Stoffwechselkrankheiten； 17Gemeinschaftspraxisfür
德國斯圖加特的Allgemeinmedizin和Innere Medizin；
18德國赫恩胃腸病學胃腸病學;
19漢諾威醫療大學（MHH），克林尼克·菲爾
漢諾威的胃腸病，肝病和內分泌疾病，
德國; 20薩爾大學醫院，內科醫學二世，
德國洪堡； 21 ZentrumfürInfektiologie Berlin Prenzlauer Berg，
柏林，德國; 22 LMU慕尼黑大學
德國慕尼黑Medizinische Klinik和Poliklinik II；
23德國基爾的Zentrum Kiel胃腸病-肝炎;
24UniversitätsklinikHalle，Universitätsklinikand PoliklinikfürInnere
德國哈雷的Medizin I； 25維爾茨堡大學圖書館
德國維爾茨堡的Medizinische Klinik II； 26大學城
漢堡-埃彭多夫（I. Medizinische Klinik und Poliklinik），漢堡，
德國; 27萊比錫大學：醫學信息研究所，
德國萊比錫統計與流行病學； 28大學醫院
萊比錫，腸胃病學，肝病學，傳染病和
肺病，萊比錫，德國
電子郵件：[email protected]。
背景與目的：長期停用椎間盤
核苷酸類似物（NUCs）檢測HBV複製可以
導致對乙型肝炎病毒（HBV）的持久免疫控制
在HBeAg陰性患者中復制。我們已經評估了效果
HBeAg陰性患者的NUC終止研究
多中心隨機試驗（Stop-NUC研究）。
方法：沒有肝硬化的HBeAg陰性患者
在NUC治療期間達到HBV DNA抑制≥4年
被隨機分配為停止（手臂A）或繼續（手臂B）
治療。主要終點是每週HBsAg持續減少
96.次要終點包括HBsAg血清學轉變，病毒學
反應（HBV DNA≤20IU / mL），生化反應（丙氨酸
氨基轉移酶（ALT）<正常水平上限（ULN））以及
未經治療的ALT發作次數（ALT> 3 ULN）和重新治療的時間
臂。觀察所有患者96週，並隨訪
包括HBV DNA水平在內的標準實驗室測試，
定量HBsAg，丙氨酸轉氨酶（ALT）和膽紅素
測量和不良事件報告。每臂83例
被隨機化。整套分析包括158位患者（79位vs
79），不包括八名在手術後立即退學的患者
隨機化。
結果：NUC停用後第96週，HBsAg丟失或
血清轉化率在8/79（10％）和6/79（8％）患者中達到
A組，B組中沒有患者（p = 0.006和p =
0.028）。 NUC停藥後，所有A組患者都沒有
B組患者的HBV DNA爆發> 20 IU / mL，但是，
在24/79（31％）的患者中，每週96 HBV DNA的水平≤20 IU / mL
A組以及所有B組患者（p <0.001）。發生ALT爆發
A組中有28/79（35％）患者，B組中無患者和ALT
A組69/79（88％）患者的血脂水平在正常範圍內
在第96週時，在B組的77/79（97％）患者中（p = 0.032）。在一周
96，必須在A組的11/79（14％）中重新安裝NUC治療
而54/79（68％）的患者沒有根據
根據目前的EASL建議。 A臂無患者受累
可能與NUC停用有關的嚴重不良事件。
結論：這是第一項大規模隨機研究證明
長期停止NUC治療的潛力
用於誘導持久的免疫控制和功能性治愈
HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者（EudraCT-Nr .: 2013-
004882-15）。