口服Toll样受体8激动剂selgantolimod的安全性，药代动力学和药

StephenW

Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of selgantolimod, an oral Toll-like receptor 8 agonist: a Phase Ia study in healthy subjects
Maribel Reyes  1 , Justin D Lutz  1 , Audrey H Lau  2 , Anuj Gaggar  2 , Ethan P Grant  3 , Adarsh Joshi  4 , Richard L Mackman  5 , John Ling  6 , Susanna K Tan  2 , Natarajan Ayithan  7 , Stephane Daffis  3 , Jacky Woo  3 , Peiwen Wu  4 , Tina Lam  8 , Simon P Fletcher  3 , Shyamasundaran Kottilil  7 , Bhawna Poonia  7 , Edward J Gane  9 , Anita Mathias  1 , Polina German  1
Affiliations
Affiliations

    1
    Clinical Pharmacology, Gilead Sciences, Foster City, CA, USA.
    2
    Clinical Research, Gilead Sciences, Foster City, CA, USA.
    3
    Biology, Gilead Sciences, Foster City, CA, USA.
    4
    Biostatistics, Gilead Sciences, Foster City, CA, USA.
    5
    Medicinal Chemistry, Gilead Sciences, Foster City, CA, USA.
    6
    Bioanalytical Chemistry, Gilead Sciences, Foster City, CA, USA.
    7
    Institute of Human Virology, University of Maryland, Baltimore, MD, USA.
    8
    Clinical Operations, Gilead Sciences, Foster City, CA, USA.
    9
    Auckland Clinical Studies, Auckland, New Zealand.

    PMID: 32667286 DOI: 10.3851/IMP3363

Abstract

Background: Selgantolimod is a novel oral, selective Toll-like receptor 8 (TLR8) agonist in development for the treatment of chronic hepatitis B (CHB). TLR8 is an endosomal innate immune receptor and a target for treatment of viral infections. This first-in-human study investigated the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics (PD) of selgantolimod in healthy volunteers.

Methods: Of 71 subjects enrolled, 59 received a single dose of selgantolimod (0.5, 1.5, 3, or 5 mg) or placebo, and 12 were evaluated for food effect. Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamic activity by induction of cytokines, chemokines and acute phase proteins were assessed. PK/PD analyses were conducted.

Results: Single doses of 0.5-5 mg were generally safe. No serious adverse events (AEs) or AEs leading to discontinuation were reported, and most were Grade 1 in severity. Selgantolimod displayed rapid absorption and dose-proportional PK and PD activity. Food had minimal effect on PK but resulted in diminished PD activity. In PK/PD analyses, near-saturation of induction for most evaluated biomarkers occurred at the 5-mg dose.

Conclusions: Single doses of up to 5 mg selgantolimod were safe and induced dose-dependent PD responses. These data support evaluation of selgantolimod in combination with other agents in future clinical studies of CHB.

StephenW

口服Toll样受体8激动剂selgantolimod的安全性，药代动力学和药效学：健康受试者的Ia期研究
Maribel Reyes 1，Justin D Lutz 1，Audrey H Lau 2，Anuj Gaggar 2，Ethan P Grant 3，Adarsh Joshi 4，Richard L Mackman 5，John Ling 6，Susanna K Tan 2，Nataarajan Ayithan 7，Stephane Daffis 3 ，吴宗宪3，吴佩文4，蒂娜·林8，西蒙·弗莱彻3，Shyamasundaran Kottilil 7，布哈纳·波尼亚7，爱德华·加内9，安妮塔·马蒂亚斯1，波琳娜1
隶属关系
隶属关系

    1个
    美国加利福尼亚州福斯特城，吉利德科学公司，临床药理学。
    2
    临床研究，吉利德科学公司，美国加利福尼亚州福斯特城。
    3
    生物学，吉利德科学公司，美国加利福尼亚州福斯特城。
    4
    生物统计学，吉利德科学公司，美国加利福尼亚州福斯特城。
    5
    药物化学，吉利德科学公司，美国加利福尼亚州福斯特城。
    6
    生物分析化学，吉利德科学公司，美国加利福尼亚州福斯特市。
    7
    美国马里兰州巴尔的摩市马里兰大学人类病毒研究所。
    8
    美国加利福尼亚州福斯特城，吉利德科学公司临床操作部。
    9
    奥克兰临床研究，新西兰奥克兰。

    PMID：32667286 DOI：10.3851 / IMP3363

抽象

背景：塞戈坦莫德是一种正在研发的新型口服选择性Toll样受体8（TLR8）激动剂，用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）。 TLR8是内体固有免疫受体，是治疗病毒感染的靶标。这项首次人类研究调查了selgantolimod在健康志愿者中的安全性，耐受性，药代动力学（PK）和药效学（PD）。

方法：在纳入的71名受试者中，有59名接受了单剂量的selgantolimod（0.5、1.5、3或5 mg）或安慰剂，并评估了12名的食物效果。通过诱导细胞因子，趋化因子和急性期蛋白评估了安全性，药代动力学和药效动力学活性。进行了PK / PD分析。

结果：单次剂量0.5-5 mg通常是安全的。没有严重的不良事件（AE）或导致停药的AE的报道，并且大多数严重程度为1级。西尔戈莫德显示出快速吸收以及与PK成比例的PK和PD活性。食物对PK的影响很小，但导致PD活性降低。在PK / PD分析中，大多数评估的生物标志物的诱导接近饱和在5 mg剂量下发生。

结论：单剂量高达5 mg的selgantolimod是安全的，并且可诱导剂量依赖性PD反应。这些数据支持在未来CHB的临床研究中对selgantolimod联合其他药物进行评估。