表征REP 2139对体外HBV生命周期的抗病毒作用

StephenW

Short Communication
Characterization of the antiviral effects of REP 2139 on the HBV lifecycle in vitro
Author links open overlay panelRichardBoulona1MatthieuBlanchetab1MatthieuLemassoncAndrewVaillantb
PatrickLabontéa

a
    INRS–Institut Armand Frappier, Laval, Canada, H7V 1B7

b
    Replicor Inc. Montréal, Canada, H4P 2R2

c
    Institut National de La Transfusion Sanguine, CNRS-INSERM U1134, Paris, France, 75739

Received 20 January 2020, Revised 22 May 2020, Accepted 11 June 2020, Available online 23 June 2020.
https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104853
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Highlights

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    REP 2139 selectively inhibits HBsAg secretion over HBeAg.
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    REP 2139 does not inhibit HBV transcription or translation.
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    Secretion of infectious Dane particles is not inhibited by REP 2139

Abstract

During hepatitis B virus (HBV) infection, HBV subviral particles (SVP) are produced in large excess in comparison to infectious virions and account for the major source of HBV surface antigen (HBsAg) in the blood. This abundant circulating HBsAg has been postulated to promote HBV chronicity by inducing immune exhaustion against HBsAg. Nucleic acid polymers (NAPs) such as REP 2139 display promising antiviral activity against both HBV and hepatitis Delta virus (HDV) in clinical trials. REP 2139 is accompanied by clearance of HBsAg from blood with concomitant reappearance of anti-HBsAg antibodies. To decipher the mechanism-of-action of NAPs, a recently developed cell-based assay in human HepG2.2.15 cells was used (Blanchet et al., 2019). This assay recapitulates the HBsAg secretion inhibition observed in treated patients. In the present study, we analysed the antiviral effect of REP 2139 on the HBV lifecycle. Importantly, we confirm here the potent inhibitory activity of the compound on HBsAg secretion, and report minor or no effect on other viral markers such as intracellular DNA and RNA, and HBeAg or Dane particle secretion. Notably, intracellular HBsAg accumulation is prevented by proteasomal and lysosomal degradation.
Keywords
Hepatitis B virus (HBV)
Nucleic acid polymers (NAP)
Antiviral
HBsAg
Dane particles
subviral particle (SVP)
Abbreviations
HBVhepatitis B virus
SVPHBV subviral particles
NAPnucleic acid polymers
HBsAghepatitis B surface antigen
HDVhepatitis Delta virus
DHBsAgDuck hepatitis B surface antigen
BAFBafilomycin

1

    Both authors have contributed equally to the work.

StephenW

短沟通
表征REP 2139对体外HBV生命周期的抗病毒作用
作者链接打开覆盖面板理查德·博洛纳1马修·布兰切塔布1马修·勒马森斯·安德鲁·瓦兰塔布
帕特里克·拉蓬泰亚

一个
    INRS–Arman Frappier研究所，加拿大拉瓦尔，H7V 1B7

b
    Replicor Inc.加拿大蒙特利尔，H4P 2R2

C
    法国国家输血医学研究所，CNRS-INSERM U1134，法国巴黎，75739

2020年1月20日收到，2020年5月22日修订，2020年6月11日接受，2020年6月23日在线可用。
https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104853
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强调

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    REP 2139比HBeAg选择性抑制HBsAg分泌。
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    REP 2139不会抑制HBV转录或翻译。
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    传染性丹麦人颗粒的分泌不受REP 2139的抑制

抽象

与传染性病毒粒子相比，在乙型肝炎病毒（HBV）感染期间，会产生大量过量的HBV亚病毒颗粒（SVP），这是血液中HBV表面抗原（HBsAg）的主要来源。据推测，这种丰富的循环HBsAg可通过诱导针对HBsAg的免疫力衰竭来促进HBV慢性病。在临床试验中，诸如REP 2139之类的核酸聚合物（NAP）对HBV和Delta肝炎病毒（HDV）均显示出有希望的抗病毒活性。 REP 2139伴随着血液中HBsAg的清除以及抗HBsAg抗体的重新出现。为了解释NAP的作用机理，使用了最近开发的基于人类HepG2.2.15β细胞的基于细胞的测定方法（Blanchet et al。，2019）。该测定法概括了在治疗患者中观察到的HBsAg分泌抑制作用。在本研究中，我们分析了REP 2139对HBV生命周期的抗病毒作用。重要的是，我们在这里确认了该化合物对H BsAg分泌的有效抑制作用，并报告了对其他病毒标记物（如细胞内DNA和RNA以及HBeAg或Dane颗粒物的分泌）的影响很小或没有影响。值得注意的是，蛋白酶体和溶酶体降解可防止细胞内HBsAg积累。
关键词
乙型肝炎病毒（HBV）
核酸聚合物（NAP）
抗病毒物质
乙肝表面抗原
丹麦人粒子
亚病毒颗粒（SVP）
缩略语
乙肝病毒
SVPHBV亚病毒颗粒
NAP核酸聚合物
乙肝乙肝表面抗原
HDV肝炎三角洲病毒
DHBsAgDuck乙肝表面抗原
BAFBafilomycin

1个

    两位作者都为这项工作做出了同等贡献。
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