Ascentage Pharma宣布IAP拮抗剂APG-1387与Entecavir联合治疗慢性乙型

StephenW

Ascentage Pharma Announces First Patient Dosed in the Phase II Clinical Study of IAP Antagonist APG-1387 in Combination with Entecavir for the Treatment of Patients with Chronic Hepatitis B
Ascentage Pharma Logo (PRNewsfoto/Ascentage Pharma)

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Ascentage Pharma

Jun 17, 2020, 01:20 ET

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SUZHOU, China, and ROCKVILLE, Md., June 17, 2020 /PRNewswire/ -- Ascentage Pharma (6855.HK), a globally focused, clinical-stage biotechnology company engaged in developing novel therapies for cancers, chronic hepatitis B (CHB), and age-related diseases, today announced that the Phase II clinical study of the company's novel inhibitor of apoptosis proteins (IAP) antagonist APG-1387 in combination with entecavir for the treatment of patients with CHB has dosed its first patient in China.

This global multi-center, open-label Phase II study is designed to evaluate the safety and efficacy of APG-1387 in combination with entecavir in patients with CHB who are treatment-naive or -experienced. The study is designed to enroll 104 patients with CHB globally.

According to the 2017 Global Hepatitis Report by the World Health Organization[1], there were around 257 million patients with HBV (hepatitis B virus) infections globally, with approximately 650,000 deaths annually from HBV infection-induced hepatic failure, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma. Standard of care treatments for HBV infection recommended by major international guidelines include entecavir, tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir alafenamide, and long-acting interferon. However, the current available drugs can achieve clearance of hepatitis B surface antigen (HBsAg) and sustained post-treatment immune response only in a small proportion of patients, while most patients require long-term or even life-long treatments. As a result, there remains a significant unmet medical need for therapies that can effectively treat CHB and minimize the risk of disease progression within a limited duration of treatment.

APG-1387 is a novel and highly specific IAP antagonist being developed by Ascentage Pharma. APG-1387 degrades IAPs by mimicking the endogenous second mitochondria-derived activator of caspases (SMAC) molecule to induce programmed cell death or apoptosis. In the course of HBV infection, the virus and inflammatory factors can facilitate molecular expression of cellular inhibitor of apoptosis proteins (cIAPs) in hepatocytes, inhibit cellular immune-mediated apoptosis, and promote the survival of infected hepatocytes, leading to persistent infections[2]. In addition, APG-1387 has demonstrated its ability to suppress and clear HBV infections in various in vivo and in vitro models. APG-1387 is the first IAP antagonist entering clinical stage in China.

"Current treatment options for HBV infection are effective in suppressing viral replication, but much less effective in achieving clinical cure (clearance of HBsAg), necessitating long-term, and possibly life-time use of antiviral therapies," said Jinlin Hou, M.D., former President of the Society of Infectious Diseases of Chinese Medical Association (CMA), Director of Nanfang Hospital Liver Cancer of Southern Medical University (Guangzhou, China). "APG-1387 has the potential of clearing HBV infection in patients, and its unique mechanism has suggested a promising new approach to the treatment of CHB. Based on the favorable activity and safety observed in an earlier clinical study of single-agent APG-1387, we are initiating this global Phase II study of APG-1387 in combination with entecavir to further evaluate the therapeutic potential of this combination therapy."

"At present, CHB still presents considerable unmet medical needs. As the first IAP antagonist entering clinical stage in China, APG-1387's unique mechanisms in inducing apoptosis and host immune modulations has the potential in delivering a cure to patients with HBV infections," said Dr. Yifan Zhai, Chief Medical Officer of Ascentage Pharma. "We hope our investigation of this combinational therapy will bring new approach to patients with CHB worldwide who are in urgent need for more effective therapies."

References

[1] WHO, Global Hepatitis Report 2017.

[2] Ebert G., et al., Cellular inhibitor of apoptosis proteins prevent clearance of hepatitis B virus. Proc Natl Acad Sci, 2015.112(18): p. 5797-5802

About APG-1387

APG-1387 is a novel small molecule IAP (Inhibitor of Apoptosis Protein) antagonist, that was discovered and is being developed by Ascentage Pharma. APG-1387 degrades IAPs by mimicking endogenous SMAC molecule to induce programmed cell death or apoptosis. Ascentage Pharma is developing APG-1387 globally, and has completed Phase I dose-escalation trials in patients with solid tumors in China and Australia, and a Phase Ib/II clinical trial of APG-1387 and pembrolizumab combination is currently ongoing in the US. In addition, APG-1387 is also being investigated in a Phase Ib trial for the treatment of patients with Chronic Hepatitis B (CHB) in China. In February 2020, Ascentage Pharma was cleared to initiate a Phase Ib/II study of APG-1387 in combination with nab-paclitaxel plus gemcitabine for the treatment of advanced pancreatic cancer. In April 2020, the company received clearance for a Phase II study of APG-1387 in combination with entecavir for the treatment of CHB.

StephenW

Ascentage Pharma宣布IAP拮抗剂APG-1387与Entecavir联合治疗慢性乙型肝炎患者的II期临床研究中的首例患者
Ascentage Pharma徽标（PRNewsfoto / Ascentage Pharma）

新闻提供者
升腾制药

2020年6月17日，美国东部时间01:20

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中国苏州和密歇根州罗克维尔，2020年6月17日，美通社/-全球领先的临床阶段生物技术公司Ascentage Pharma（6855.HK），致力于开发针对癌症，慢性乙型肝炎（CHB）的新型疗法，以及与年龄有关的疾病，今天宣布，该公司新型凋亡蛋白抑制剂（IAP）拮抗剂APG-1387联合恩替卡韦用于CHB患者的II期临床研究已在中国接受了首例患者治疗。

这项全球性的多中心，开放标签的II期临床研究旨在评估APG-1387与恩替卡韦联合使用对初治或有经验的CHB患者的安全性和有效性。该研究旨在招募全球104名CHB患者。

根据世界卫生组织发布的《 2017年全球肝炎报告》 [1]，全球约有2.57亿例HBV（乙肝病毒）感染患者，每年约有65万人死于HBV感染引起的肝衰竭，肝硬化和肝细胞癌。国际主要指南推荐的HBV感染的护理标准包括恩替卡韦，替诺福韦富马酸二甲酚二吡呋酯，替诺福韦阿拉芬酰胺和长效干扰素。但是，目前可用的药物仅在少数患者中就可以达到清除乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和持续的治疗后免疫应答的作用，而大多数患者则需要长期甚至终身治疗。结果，仍然存在对仍可以有效治疗CHB并且在有限的治疗时间内使疾病进展的风险最小化的疗法的尚未满足的医学需求。

APG-1387是Ascentage Pharma开发的一种新型且高度特异性的IAP拮抗剂。 APG-1387通过模仿内源性半胱天冬酶（SMAC）分子的内源性第二线粒体衍生激活剂来降解IAP，从而诱导程序性细胞死亡或凋亡。在乙肝病毒感染的过程中，病毒和炎性因子可以促进细胞凋亡抑制蛋白（cIAPs）在肝细胞中的分子表达，抑制细胞免疫介导的细胞凋亡，并促进被感染肝细胞的存活，从而导致持续感染[2]。 。此外，APG -1387在各种体内和体外模型中均显示出抑制和清除HBV感染的能力。 APG-1387是中国第一个进入临床阶段的IAP拮抗剂。

医学博士侯金林说：“目前针对乙肝病毒感染的治疗选择可以有效地抑制病毒复制，但是在临床治愈（清除乙肝表面抗原），长期或可能终身使用抗病毒治疗方面效果不佳。”曾任中华医学会传染病学会会长，南方医科大学南方医院肝癌主任（中国广州）。 “ APG-1387具有清除患者体内HBV感染的潜力，其独特的机制已提出了一种有前景的治疗CHB的新方法。基于早期单药APG-1387临床研究中观察到的良好活性和安全性，我们正在启动APG-1387与恩替卡韦联用的全球II期临床研究，以进一步评估该联用疗法的治疗潜力。”

“目前，CHB仍存在大量未满足的医疗需求。作为中国第一个进入临床阶段的IAP拮抗剂，APG-1387诱导细胞凋亡和宿主免疫调节的独特机制具有为HBV感染患者提供治愈的潜力。” Acentage Pharma首席医学官翟一凡博士。 “我们希望我们对这种联合疗法的研究将为迫切需要更有效疗法的全球CHB患者带来新方法。”

参考文献

[1]世卫组织，《 2017年全球肝炎报告》。

[2] Ebert G.等，凋亡蛋白的细胞抑制剂可防止乙型肝炎病毒的清除。美国国家科学院院刊，2015.112（18）：p。 5797-5802

APG-1387是由Ascentage Pharma发现并正在开发的新型小分子IAP（凋亡蛋白抑制剂）拮抗剂。 APG-1387通过模仿内源性SMAC分子诱导程序性细胞死亡或凋亡来降解IAP。 Ascentage Pharma正在全球范围内开发APG-1387，并已在中国和澳大利亚完成了针对实体瘤患者的I期剂量递增试验，目前美国正在进行APG-1387和pembrolizumab组合的Ib / II期临床试验。 此外，APG-1387也正在Ib期临床试验中进行研究，以治疗中国的慢性乙型肝炎（CHB）患者。 2020年2月，Ascentage Pharma获准启动APG-1387与nab-紫杉醇联合吉西他滨联合治疗晚期胰腺癌的Ib / II期研究。 2020年4月，该公司获得了APG-1387与恩替卡韦联合治疗CHB的II期研究的许可。

未济

StephenW，您好。您一直关注最新乙肝治疗的资讯，有几个关于乙肝新药的问题想要请教，谢谢。
（1）目前在进入临床二期的在研乙肝新药，你觉得能实现临床治愈（表抗转阴），并至少对30%以上的乙肝患者有效或者治疗作用超过TAF的属于最有前途的新药有哪几个？
（2）以您的判断，能最终对大多数（70%以上）乙肝患者实现临床治愈（表抗转阴）的药物，大概多久时间可以上市？如果以5年为单位递增，那么会是5年？10年？15年？或更久？

StephenW

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谢谢你的问题, 我的回答会让人失望，但我错了很多次，所以就把它当作个人意见，不要认真对待。

(1)最有前途的新药, 我认为是Assembly的衣壳调制器和Rep 2139.
Assembly的衣壳调制器可以作为单一药物获得FDA批准，不能治愈，但可能与TAF /恩替卡韦一样好(减少乙肝病毒).
Rep 2139可以显着降低血清HBsAg, 但是进展太慢, 获得FDA批准单药, 可能性很小.

(2)能最终对大多数（70%以上）乙肝患者实现临床治愈（表抗转阴）的药物，大概至少5年.

我的看法是:不要完全依赖大型制药和临床试验.应该有更多的临床研究来发现涉及现有药物组合的治愈方法.我们已经知道想治愈我们需要我们的免疫系统, 但是我们的HBV免疫系统只能在以下情况下有效:
1. HBVDNA为零或非常低, 和
2. 血清HbsAg非常低.

经过超过8年的抗病毒治疗，某些HBeAg阴性患者可以实现(1) 和 (2),  或
自然HBeAg阴性患者.

实现(1) 和 (2)后, 可以使用免疫刺激, 生产HbsAb和抗HBsAg t细胞:
1.干扰素;
2.HBIG或单克隆HbsAg可暂时更加减少血清HBsAg;
3. 较新的HBV疫苗 (有佐剂，如明矾，TLR7，TLR8等);
4. 停药

windu

HBV治愈已经进入倒计时，只要任意一款降表面抗原的药物上市，就可以组合成功，具体方法是这样:
利用降低表面抗原（核衣壳或者其它药物）加核甘抗病毒，把表抗和DNA控制到足够低，然后核甘加珠峰计划（珠峰计划看数据，如果表抗足够低，有非常高的转阴率）

ICABC

个人认为，未来新药上市也是一个功能性治愈率上升阶段，现在所有的新药研发公司对自家新药的简介都是说会提高功能性治愈率或者是提高功能性治愈的组合用药，未来应该就是鸡尾酒加个人精准治疗的模式。所以现在研发的或者已有的药物，都是自己的机会。

未济

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谢谢您的仔细回复和发表您的看法。
你提到两种在研新药，我会找有关信息去具体再了解。
对于第二个问题，你的答复，确实比较让我有点失望，失望不在于你答题的能力，而在于你的看法其实也是保守的，仍然是基于目前想要达到临床治愈必须首先达到1. HBVDNA为零或非常低, 和2. 血清HbsAg非常低，就现在的药物来说，这个门槛其实真的很高，尤其是降低HbsAg，而我的问题本身就在于询问在短期内（6月内）大幅度降低甚至可以让HbsAg转阴的药物在何时会出现，所以你的回答方式，我的理解应该是目前还看不到任何希望？

StephenW

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同意.

要从根本治愈，我们需要安全抵达减少肝脏中cccDNA的量. 目前尚无此类药物, 除了 CRISPR技术和核心蛋白(core protein)改性剂. 这些需要更多的科学前进.

在短期内（6月内）大幅度降低甚至可以让HbsAg转阴的药物, 目前只有rep2139.

目前还看不到任何希望？科学奇迹是偶然的, 不能说没有希望

newchinabok

未济 发表于 2020-6-18 13:33
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谢谢您的仔细回复和发表您的看法。

五年之内可以百分之四五十人可以治愈。（实验室），走上临床需10年

newchinabok

未济 发表于 2020-6-18 13:33
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谢谢您的仔细回复和发表您的看法。

五年之内可以百分之四五十人可以治愈。（实验室），走上临床需10年