来信：功能性治愈乙肝感染的危险之路

StephenW

LETTERS TO THE EDITORS
DOI: 10.1111/apt.15636
Letter: the perilous road to a functional cure for hepatitis B infection
EDITORS,We read with interest the recent review article by Smolders et al1focusing  on  the  clinical  pharmacology  of  current  and  investiga-tional  hepatitis  B  virus  (HBV)  therapies  that  have  reached  at  least  phase  2  clinical  trials.  These  drugs  encompass  various  functional  classes—including a HBV entry inhibitor (bulevirtide), capsid assem-bly modulators (JNJ-56136379 and ABI-H0731), a secretor inhibi-tor (REP-2139), an RNA interference drug (ARO-HBV or JNJ-3989) and  an  immunomodulator  (inarigivir).  Notably,  all  of  these  investi-gational compounds have been studied in combination with current therapies,  ie,  nucleos(t)ide  analogues  (NAs)  and/or  pegylated-in-terferon  alfa  (peg-IFN-α).  The  quest  for  novel  drugs  against  HBV  infection reflects important unmet needs in the field.2 For example, treatment with peg-IFN-α offers relatively low cure rates, and is ac-companied by serious side effects. Similarly, NAs can be very effec-tive at suppressing the virus, but rarely result in its full eradication from the liver.2The results of Smolders et al1 indicate that treatment with most of  these  investigational  compounds  resulted  in  HBV  DNA  and/or  RNA  decline/loss,  to  a  similar  or  higher  extent  than  that  observed  with  NAs  treatment.  More  remarkably,  treatment  with  REP-2139,  ARO-HBV,  and  inarigivir  has  been  reported  in  some  HBsAg  loss/decline. The authors concluded that if further evidence will demon-strate  that  these  three  agents  are  able  to  increase  the  number  of  patients with a functional cure (i.e., HBsAg loss), this would be a sig-nificant improvement compared to current therapy. However, they also raise a word of caution by advocating more in-depth investiga-tions on pharmacokinetics and safety.
On December 26, 2019, there was bad news concerning inarigi-vir, one of the investigational compounds mentioned by Smolders et  al1  in  their  excellent  review.  Dosing  of  inarigivir  400  mg  in  the  CATALYST 2 trial—which examined the administration of this drug in  NAs-suppressed  chronic  HBV  patients—has  been  stopped  be-cause of safety concerns.3 Specifically, three subjects participating in this study showed evidence of hepatocellular dysfunction and an elevation of alanine aminotransferase levels, potentially consistent with liver injury rather than immune flares.3 Similar bad news was reported  on  October  3,  2019,  for  AB-506—an  oral  capsid  inhibi-tor  being  developed  for  chronic  HBV  infection—which  was  being  evaluated among healthy volunteers in a 28-day phase 1a/1b trial.4During  the  study,  two  volunteers  paradoxically  had  evidence  of  acute  hepatitis  and  further  clinical  development  of  AB-506  was  halted.4The  failure  of  some  novel  therapies  for  HBV  infection  clearly  indicates  that  the  road  to  a  functional  cure  for  this  condition  is  hard and perilous. However, with approximately 257 million people worldwide living with chronic HBV,1 these setbacks should not deter the  confidence  of  investigators  in  pursuing  the  strategic  goal  of  providing a functional cure for this major public health threat.

StephenW

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DOI：10.1111 / apt.15636
来信：功能性治愈乙肝感染的危险之路
编者，我们感兴趣地阅读了Smolders等人最近发表的评论文章，重点关注当前和研究中的至少已进入2期临床试验的B型肝炎病毒（HBV）治疗的临床药理学。这些药物涵盖各种功能类别-包括HBV进入抑制剂（bulevirtide），衣壳装配调节剂（JNJ-56136379和ABI-H0731），分泌抑制剂（REP-2139），RNA干扰药物（ARO-HBV或JNJ-3989）和免疫调节剂（依那吉韦）。值得注意的是，所有这些研究性化合物均已与目前的疗法（即核苷酸类似物（NAs）和/或聚乙二醇化的干扰素α（peg-IFN-α））结合研究。对新型抗HBV感染药物的需求反映了该领域的重要需求未得到满足。2例如，peg-IFN-α的治疗治愈率相对较低，并伴有严重的副作用。同样，NAs在抑制病毒方面非常有效，但很少导致其从肝脏中完全消灭。2Smolders等人的结果[1]表明，使用这些研究化合物中的大多数进行治疗会导致HBV DNA和/或RNA下降/损失与NAs治疗所观察到的相似或更高。更引人注目的是，据报道，某些HBsAg丢失/下降时，使用REP-2139，ARO-HBV和inarigivir进行治疗。作者得出的结论是，如果有进一步的证据表明这三种药物能够增加具有功能性治愈（即HBsAg丢失）的患者人数，那么与目前的治疗方法相比，这将是一个重大进步。但是，他们还提倡对药代动力学和安全性进行更深入的研究，以引起谨慎。
在2019年12月26日，有一个关于inarigi-vir的坏消息，inarigi-vir是Smolders等人1在其出色的综述中提到的研究化合物之一。出于安全方面的考虑，在CATALYST 2试验（该药物在NAs抑制的慢性HBV患者中研究了这种药物的给药）的剂量中，因那吉韦400 mg的给药已被停止。3具体来说，参加该研究的三名受试者显示出肝细胞功能障碍的证据3于2019年10月3日报道了关于AB-506的类似坏消息，AB-506是针对慢性HBV感染而开发的口服衣壳抑制剂，于2019年10月3日报道了类似的坏消息。在一项为期28天的1a / 1b阶段的健康志愿者中进行了评估。4研究期间，两名志愿者自相矛盾地发现了急性肝炎的证据，并停止了AB-506的进一步临床开发。4一些针对HBV感染的新疗法的失败清楚地表明为这种情况提供功能性治疗的道路是艰难而危险的。但是，由于全世界约有2.57亿人患有慢性HBV，1这些挫折不应阻止调查人员对实现为这一主要公共卫生威胁提供功能性治疗的战略目标的信心。

StephenW

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1111/apt.15636

齐欢畅

如果有进一步的证据表明这三种药物能够增加具有功能性治愈（即HBsAg丢失）的患者人数，那么与目前的治疗方法相比，这将是一个重大进步