广生堂“登峰计划” - 为了乙肝治愈的希望

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广生堂很清楚HBsAg控制的重要意义，极具前瞻性地早早将HBsAg抑制剂开发作为“登峰计划”的重要组成部分，并确定适合口服的小分子RNA去稳定剂是主要研究方向。先后立项了乙肝表面抗原抑制剂GST-HG131、GST-HG121，两个化合物都具有很强的HBsAg抑制作用，且没有RG7834的脱靶毒性。限于篇幅和保密原因，此处不做过多细节赘述。

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有了好思路，还要有强有力的开发者，于是广生堂选择了与全球知名的药明康德合作，由药明康德为广生堂定制我们所需要的靶点药物，把梦想变为现实。事实证明我们的选择是正确的，药明康德用3.5年的时间为广生堂打造出了令人满意的PCC化合物，即我们后来所知晓的GST-HG141（乙肝核心蛋白抑制剂）、GST-HG131、GST-HG121（乙肝表面抗原抑制剂）三个化合物。

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不过由于Replicor的NAP系列药物制造成本高，给药不够便利，且机制是抑制HBsAg分泌，有可能具有致肝细胞癌变风险，这使得业内对其推崇度大打折扣。

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                                                                        ----上面文章是广生堂“登峰计划”设计师吴文强博士谈研发历程

StephenW

"最早成功应用于临床的HBsAg抑制剂应当是Replicor的REP9AC系列寡聚核苷酸类HBsAg分泌抑制剂。2017年美国肝病研究协会（AASLD）年会于10月20-24日在美国华盛顿召开。Replicor 在此次会议上公布不少在研新药的消息。在研乙肝新药核酸聚合物（NAP）REP 401 研究 (NCT02565719)的部分随访数据，公布的临床数据颇令人瞩目。 2018亚太肝病年会 Replicor 公司再次公布了该项研究后续随访获得的临床研究数据，同样也引人侧目。

在该研究中，受试患者接受在研乙肝新药 REP 2139、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和聚乙二醇化干扰素α2a（peg-IFN）联合治疗。在参与试验的10名患者中，8名患者在治疗结束时，感染状况都得到了功能性控制 (HBsAg < 1IU/mL，HBV DNA < 10IU/mL) ，同时伴随着治疗性的肝脏炎症和血液中大量滴度的anti-HBsAg 抗体产生，高达 223,055 mIU/mL。在移除所有的药物后，这种功能性控制的情况在80%的患者中获得保持。

这一结果无疑在一定程度上印证了我们的设想。NAs与IFN是早已上市的药物，已知即使联用针对HBsAg阴转效果也不够理想，在这组试验中加入的HBsAg分泌抑制剂却使得结果发生了戏剧性的变化，部分病人可以说已经实现了临床治愈。

不过由于Replicor的NAP系列药物制造成本高，给药不够便利，且机制是抑制HBsAg分泌，有可能具有致肝细胞癌变风险，这使得业内对其推崇度大打折扣。

随后不久，Roche的首款口服小分子HBV-RNA去稳定剂RG7834的研究结果公布。RG7834可以在慢性HBV感染的体外和体内复制模型中能显著降低HBsAg的水平以及降低HBV DNA。在慢性HBV感染土拨鼠模型中，RG7834、恩替卡韦和wIFN-α的三联用药 WHsAg 和 WHV DNA 水平分别降低了 5.00 log10 和 7.46 log10。可惜RG7834在Phase 1发现安全性方面问题（脱靶毒性），试验终止。

但控制HBsAg对乙肝治愈的重要性正在日渐被业内所认知，除Replicor、Roche外，包括Arbutus、GSK、Novartis、Gilead在内的众多公司都在自己的组合方案中加入了HBsAg控制的环节，只不过有的是采用小分子，有的是采用LNA手段。

后来Roche、GSK等都在小分子HBV-RNA去稳定剂机制研究方面做了很多工作，证实该类HBsAg抑制剂是通过作用于PAPD5/7蛋白而产生HBV-RNA去稳定降解作用，使得该类药物的作用机制更加明晰。Jeng等发表在EASL 2019上的研究结果（Ref：Jeng et al. 2018 Hepatology 68:425-434）也证实HBsAg的降低比率对乙肝临床治愈概率有重要影响，支持HBsAg在功能治愈中的重要作用。

广生堂很清楚HBsAg控制的重要意义，极具前瞻性地早早将HBsAg抑制剂开发作为“登峰计划”的重要组成部分，并确定适合口服的小分子RNA去稳定剂是主要研究方向。先后立项了乙肝表面抗原抑制剂GST-HG131、GST-HG121，两个化合物都具有很强的HBsAg抑制作用，且没有RG7834的脱靶毒性。限于篇幅和保密原因，此处不做过多细节赘述。"

齐欢畅

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不过由于Replicor的NAP系列药物制造成本高，给药不够便利，且机制是抑制HBsAg分泌，有可能具有致肝细胞癌变风险，这使得业内对其推崇度大打折扣

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rep无人问津是有原因的

StephenW

newchinabok 发表于 2020-1-2 23:40
rep无人问津是有原因的

真是可笑!   为什么不提 "业内对其推崇度"?

(Prof Anna Lok)乐安娜教授在她的一篇论文中, 指出Rep2139是一种分泌抑制剂, 并想知道保留在肝细胞中的HBsAg是否会引起癌症。 这是基于以前研究发现，血清HBsAg高（但hbvdna水平相同）的患者似乎具有较高的HCC发生率. 之后，Replicor发表了研究，表明REP2139阻止了HBsAg分泌, 保留在细胞中的HbsAg，在细胞内自然降解, 所以不太可能引起肝癌. 当然，血清HBsAg较高但hbvdna相等可能表明cccDNA或整合的hbvdna的载量较高，从而导致HCC发生率较高.

"给药不够便利" - 没错，输液(infusion)很耗时（2小时),输液部位也有副作用.因此，Replicor设计了一种新的Rep2139，可以皮下(SC)注射. 这种新的递送方法将需要在未来的临床试验中进行测试.