全球首个RNAi乙肝药物诞生！Alnylam公司

newchinabok

https://xueqiu.com/5052261641/136253436

齐欢畅

全球首个RNAi乙肝药物诞生！Alnylam公司获美国FDA批准

在RNAi新药开发领域，Alnylam Pharmaceuticals是备受关注的“明星公司”。2018年，该公司研发的Onpattro（patisiran）成为首款获得FDA批准的RNAi疗法。本周，FDA又提前批准了该公司的Givlaari（givosiran）上市，这是世界上第二款获得FDA批准的RNAi疗法。而且，该公司与The Medicines Company公司合作开发的inclisiran也将在今年递交监管申请，有望在明年成为首款降低“坏”胆固醇的RNAi疗法。



在接二连三获得突破之后，Alnylam公司今日在纽约举行了研发日（R&D Day）活动，为我们展现了它为实现RNAi这一“诺奖”级技术应用潜力的宏伟蓝图。该公司预计在2020年再获得两款FDA批准的新RNAi疗法，将有6项晚期临床项目，并且在4大战略治疗领域（Strategic Therapeutic Areas, STArs）拥有14项临床开发项目。而且，该公司的研发管线预计每年将产生2-4个支持IND申请的临床前疗法。到2025年，该公司希望成为拥有超过8款获批疗法，十多个后期研发项目的全球五大独立生物技术公司之一！下面我们来看一看Alnylam如何向这一宏伟目标进发。

扩展RNAi技术平台的安全性和适用范围

RNA干扰（RNAi）现象是生物体本身具有的调控基因表达的方式。RNAi 机制被发现以后，它在新药开发方面的潜力很快就得到了重视。因为这一机制的优点在于它可以靶向沉默基因组中的任何基因，具有强力和持久的作用机制。它不但能够解决致病蛋白“不可成药”的难题，而且在药物合成方面可能比筛选小分子或者生成生物制剂更为简单。

然而，RNAi疗法在开发中也遇到了独特的挑战。这包括如何将RNAi疗法靶向递送到细胞中，避免脱靶效应产生的毒副作用等等。基于十数年的研发工作，Alnylam在靶向递送RNAi疗法和降低其毒副作用方面取得了长足的进步，Onpattro和Givlaari的获批就是最好的证明。在研发日上，该公司进一步介绍了在增强RNAi安全性和扩展其适用范围方面的研究进展。

优化安全特征

RNAi疗法的毒副作用一直是困扰RNAi疗法在广大患者群体中应用的核心问题之一。Alnylam的增强稳定化学（Enhanced Stabilization Chemistry, ESC）递送技术平台通过对RNAi疗法的RNA片段进行GalNAc化学修饰，不但提高其稳定性，而且可以促进RNAi疗法的肝脏靶向递送。这一技术在近日获批的Givlaari上首次得到应用。然而，这种疗法仍然有可能在肝脏沉默其它非靶点基因，从而导致肝脏毒性的发生。

Alnylam的研发人员发现，RNAi脱靶效应的一个主要原因是与靶点mRNA结合的siRNA序列中的一部分片段可能起到像微RNA（microRNA，miRNA）一样的功能，它们可以与其它mRNA的3端UTR（3’ UTR）相结合，抑制mRNA的转译和稳定性。为了减少这一“脱靶效应”，研究人员在RNA片段中故意添加了一个无法与任何碱基配对的乙二醇核酸（Glycol Nucleic Acid，GNA）。加入GNA能够大幅度降低RNAi疗法以微RNA的形式调节其它mRNA转译的可能，进一步提高了RNAi疗法的安全性。Alnylam将这一技术称为ESC+技术


作者：肝健康
链接：https://xueqiu.com/5052261641/136253436
来源：雪球
著作权归作者所有。商业转载请联系作者获得授权，非商业转载请注明出处。

齐欢畅

在人类临床试验中，这项技术已经获得概念验证。与Vir Biotechnology公司合作开发的Vir-2218（ALN-HBV02）是一款抑制乙肝病毒蛋白表达的RNAi疗法。使用ESC+技术，它不但将出现肝脏毒性的患者比例从原先的2/18（最高剂量3 mg/kg）降低到0/31（最高剂量10 mg/kg），而且能够将乙肝病毒表面抗原（HBsAg）水平降低2.3log10倍

作者：肝健康
链接：https://xueqiu.com/5052261641/136253436
来源：雪球
著作权归作者所有。商业转载请联系作者获得授权，非商业转载请注明出处。

平凡之路123

从头看到尾，没看到哪个乙肝RNA干扰药物获批，这标题就错了，只是在研究中。