大咖漫谈 | AASLD2019慢乙肝治愈新疗法及检测新进展

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大咖漫谈 | AASLD2019慢乙肝治愈新疗法及检测新进展
原创： 国际肝病  国际肝病  今天




编者按：2019年11月8-12日，全球肝病领域最具影响力的年度盛会——美国肝病研究协会（AASLD）年会在波士顿隆重召开。大会汇聚全球上万名专家学者和临床医生，共同探讨各类肝脏疾病在临床、基础及转化医学等方面的最新进展。在会议期间，《国际肝病》特邀请我国肝病学术大咖吉林大学第一医院牛俊奇教授、中国医科大学附属盛京医院窦晓光教授和河北医科大学第三医院南月敏教授，共同就本届年会有关慢乙肝诊疗及血清学检测的热点话题进行了精彩对谈。





聚焦乙肝治愈新疗法




牛俊奇教授：本届AASLD年会上，在慢乙肝的基础研究、临床研究以及转化医学领域，有许多最新研究进展引人注目。经过二十几年干扰素和核苷（酸）类似物的临床应用，慢乙肝的治疗已经取得很大的成就，但疗效和安全性都不尽人意。随着能够治愈丙肝病毒感染的疗法的出现，丙肝的治疗取得了巨大的成绩，人们越来越受到鼓舞，希望乙肝最终也能够实现治愈。



今年，有关探索乙肝治愈的新疗法不断涌现，特别是应用HBV核衣壳抑制剂治疗慢乙肝，已经有大量的初步研究。结果表明，核衣壳抑制剂不但可以显著降低慢乙肝患者的HBV DNA水平。还可以降低HBsAg滴度，甚至有希望使HBsAg成功转阴。另外，应用小干扰RNA治疗乙肝所取得的成果也特别引人注目，例如强生公司应用小干扰RNA+核苷类似物+核衣壳抑制剂三种药物联合治疗，可以非常显著地使HBsAg降低，其他公司的同类产品也得到重视。



慢乙肝检测新进展




牛俊奇教授：HBsAg检测较早应用于乙肝的诊断和治疗监测，后来出现了应用PCR方法检测HBV DNA，这两种检测对临床的帮助非常大。以往，我们通过定性方法对HBsAg进行检测，现在应用定量的方法检测HBsAg已经在国内外普及起来。雅培的相关检测试剂为目前应用最广泛的乙肝监测工具。此外，还有HBV RNA和HBV核心相关抗原（HBcrAg）检测，均能更好地帮助人们对疾病的认识。



从本届年会的情况来看，HBsAg定量检测、HBV RNA检测以及HBcrAg检测已占了很大的比重，诸如HBsAg定量检测可以预测应用核苷（酸）类似物治疗的结局和肝细胞癌（HCC）的发生风险，甚至对HCC治疗后的复发风险也有一定的预测作用，并且HBsAg定量可能是HBV cccDNA复制的标志物。同样，HBcrAg也有类似作用。



同时，在抗病毒治疗过程中，HBeAg水平定量检测是预测发生HBeAg血清学转换的重要指标；此外，在治疗24周时可以联合应用干扰素治疗，从而实现更高的临床治愈率，HBeAg水平的定量检测在这方面能提供重要的指导作用。现在雅培公司也推出了HBeAg定量检测，为慢乙肝管理提供了一个重要指标。



近年来，HBV RNA的检测越来越受到重视。HBV是一种DNA病毒，在反转录的过程中，产生前基因组RNA等。HBV RNA是可以更准确反映HBV复制的状况。联合应用HBV RNA和HBV DNA检测，可以更好地协助评估乙肝治疗过程中的应答情况，特别是在一些新药研发中，HBV RNA检测显得更加有意义。



HBV RNA检测可能成为新的热点，一是可以反映HBV复制的情况，二是HBV RNA对观察疗效很有意义，有可能成为停药的指标。更多、更广泛的检测和临床应用，有助于进一步了解这些乙肝新型血清学标志物的临床意义。



窦晓光教授：乙肝病毒的检测有几个目的：首先是用于诊断，包括血清学和病毒学检测，其次是指导治疗，对于抗病毒治疗，监测患者对治疗的应答是非常重要的。包括血清HBV DNA检测，目前都提倡采用敏感的全自动检测方法，血清中的检出限越低越好，最常用者如雅培等进口的检测试剂，检出限小于10~20 IU/mL，能够做到检测标准化，非常重要。



过去应用的乙肝血清学指标，包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc，属于传统检测，用于诊断没有问题，但是，用于指导治疗时，除了应用HBV DNA和HBsAg之外，希望有新的检测指标帮助识别。



现在有很多新的检测，诸如本届AASLD年会上交流较多的HBcrAg等指标，主要是用于指导治疗和评价疗效，肝组织cccDNA和血清HBV RNA等都是病毒学检测，用于指导诊断和治疗。



除了病毒学检测之外，本届AASLD年会上交流的许多研究还关注机体变化，比如说DNA甲基化，对于诊断和指导治疗都有一定意义。所以，根据治疗药物的需要，如现有核苷（酸）类似物主要针对逆转录酶抑制剂，可能更关心HBV DNA、HBV RNA的检测；未来的新药很多可能靶向于cccDNA，则需要相应的检测指导治疗；而对于以核衣壳为靶向的新药，还需要检测HBcrAg，等等。在临床上，广泛应用这些检测试剂和方法，对于诊断和治疗有非常大的帮助。



HBsAg定量检测和实现HBsAg血清学转换的重要意义




南月敏教授：乙肝新型标志物和现有标志物的精准高灵敏检测备受关注。如HBsAg基线水平检测以及治疗后HBsAg消失和血清学转换的情况，尤其是HBsAg基线水平，与将来实现HBsAg血清学转换及预后有一定关系。长期随访的数据表明，经过抗病毒治疗，实现HBsAg血清学转换，与HCC发生风险和停药后的复发风险降低有关。HBsAg血清学转换是HCC发生风险降低的重要独立预测因素，也就是说，实现HBsAg血清学转换，是非常重要的抗病毒治疗目标。既往研究报道，实现HBsAg血清学转换后，肝内ccc DNA有可能处于较低的水平，因此，追求临床治愈，即达到HBsAg消失或HBsAg血清学转换是关键。雅培即将推出HBsAg高敏检测试剂，灵敏度较现有试剂提升10倍，提升至0.005 IU/mL，可更加精准地检测HBsAg的动态变化，判断临床治疗效果！



经过强效抗病毒治疗，部分患者应用常规方法可能检测不出HBsAg，认为实现了HBsAg消失，然而，通过高灵敏的HBsAg检测方法，仍然可以检测出低滴度的HBsAg水平，这些患者停药后，具有病毒学反弹、HBV再激活及临床复发风险。因此，应用高灵敏的方法检测血清HBsAg水平，可以预测患者停药后是否有发生HBV再激活的风险。



应用高灵敏的方法检测HBsAg，尚有助于诊断隐匿性HBV感染。对于没有明确HBV复制标志的隐匿性HBV感染，现有常规检测方法检测不出HBsAg等病毒标志物，而应用高灵敏的方法可检出HBsAg，发现并及时诊断隐匿性HBV感染。



其他一些新型乙肝病毒复制相关指标也受到关注，包括抗-HBc和HBV RNA，对于预测患者的预后具有一定价值。有待未来进一步扩大临床研究病例数，进行大型队列研究，或者联合检测多个指标，深入探讨上述指标预测治疗效果和预后的价值。



乙肝标志物监测在慢乙肝长期管理中的意义

窦晓光教授：在临床上，多数慢乙肝患者需要长期治疗，比方说，应用干扰素治疗的疗程可能需要1-2年，应用核苷（酸）类似物治疗的平均疗程为5-8年。在治疗过程中，需要对病毒学和血清学指标进行监测。



举例说明，尽管口服一线抗病毒药物的抗病毒作用很强，不容易发生耐药，仍然需要对病毒学和血清学指标进行监测。一般情况下，对于应用核苷（酸）类似物治疗的慢乙肝患者，至少每半年应监测一次病毒学和血清学指标。除要求达到HBV DNA持续检测不出之外，我们还希望看到HBeAg血清学转换，甚至实现HBsAg消失，后者是停药的指标。



除了病毒学和血清学指标，对于慢乙肝患者，特别是对于肝硬化患者，还要监测HCC的发生风险，这也是本届AASLD年会关注的热点。对于HCC的筛查和监测，首先是影像学检查非常重要，特别是早期进行增强CT或核磁共振成像检查，此外，还需要对包括甲胎蛋白、甲胎蛋白异质体和异常凝血酶原等血清学指标进行监测。



对于接受抗病毒治疗的慢乙肝患者，需要长期管理，除了监测疗效之外，还要观察不良反应，需要监测生化指标，如果患者是高危人群，则进行监测的频率更近一些，如果是年轻的单纯慢乙肝患者，则进行监测的间隔时间可以长一些。



小结

综上所述，有关慢乙肝治愈的新疗法不断涌现，核衣壳抑制剂治疗、小干扰RNA等治疗手段引人注目，我们期待新疗法为慢乙肝患者带来福音。另一方面，慢乙肝传统标志物的精准高灵敏检测与新型标志物的不断涌现，为慢乙肝的长期管理提供了保障。新指标的应用逐渐被重视，但仍需进行广泛的临床验证，而传统标志物，如HBsAg定量检测仍将在慢乙肝管理及治愈中扮演很重要的角色。

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经过强效抗病毒治疗，部分患者应用常规方法可能检测不出HBsAg，认为实现了HBsAg消失，然而，通过高灵敏的HBsAg检测方法，仍然可以检测出低滴度的HBsAg水平，

齐欢畅

强生公司应用小干扰RNA+核苷类似物+核衣壳抑制剂三种药物联合治疗，可以非常显著地使HBsAg降低，其他公司的同类产品也得到重视。

重韧

打干扰到替诺福韦一下子快8年过去了，8年抗战都要结束了。这个新药ＭＭＤ是不是还要再等个８年。