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一、核苷(酸)类药物的疗效和安全性
1、恩替卡韦
大量研究数据显示，采用恩替卡韦治疗可强效抑制病毒复制，改善肝脏炎症，安全性较好，长期治疗可改善乙型肝炎肝硬化患者的组织学病变，显著降低肝硬化并发症和肝细胞癌的发生率，降低肝脏相关和全因病死率。
在初治慢性乙型肝炎患者中，恩替卡韦治疗5年的累积耐药发生率为1.2%；在拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者中，恩替卡韦治疗5年的累积耐药发生率升至51%。
2、富马酸替诺福韦酯(TDF)
应用TDF治疗慢性乙型肝炎患者的多中心临床研究结果显示，可强效抑制病毒复制，耐药发生率低。
采用TDF治疗8年的研究数据显示，共有41例次病毒学突破，其中29例次（70%）的原因是依从性问题，59%发生病毒学突破的患者继续TDF治疗仍然获得病毒学应答，进一步的核酸序列测定未发现TDF相关的耐药。TDF长期治疗显著改善肝脏组织学，降低肝细胞癌发生率。
恩替卡韦耐药且血清中HBV DNA>60 IU/mL的90例慢性乙型肝炎患者，按照1∶1比例随机接受TDF单独或联合恩替卡韦治疗48周，TDF单独或联合恩替卡韦治疗组的HBV DNA阴转(<15 IU/mL)率分别为73%和71%，HBV DNA较基线分别下降3.66和3.74 lgIU/mL，分别有6例和3例患者仍保持了基线的耐药，两组安全性良好。
多项TDF治疗核苷(酸)类药物经治患者的48～168周的研究显示，TDF用于拉米夫定耐药、阿德福韦酯耐药、恩替卡韦耐药或多药耐药患者的治疗，均可获得70%~98%的病毒学应答，且随着治疗时间的延长，病毒学应答率逐渐升高。
3、富马酸丙酚替诺福韦片(TAF)
全球Ⅲ期临床试验中，581例HBeAg(e抗原)阳性慢性乙型肝炎患者（不包括失代偿期肝硬化）接受TAF治疗48周，64%的患者HBV DNA< 29 IU/mL，ALT(谷丙转氨酶)复常率为72%；10%发生HBeAg(e抗原)血清学转换，HBsAg消失率为1%；
继续治疗至96周，73%的患者HBV DNA< 29 IU/mL，ALT复常率为75%；HBeAg血清学转换率增至18%，HBsAg消失率为1%。
285例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者（不包括失代偿期肝硬化）接受TAF治疗48周，94%的患者HBVDNA< 29 IU/mL，ALT复常率为83%，HBsAg血清消失率为0；
继续治疗至96周，90%患者HBV DNA< 29 IU/mL，ALT复常率为81%，HBsAg(表面抗原)血清消失率<1%。96周治疗期间，头痛(12%)、恶心(6%)和疲劳(6%)是最常见的不良事件。
TAF治疗96周后髋关节、腰椎的骨密度下降值(-0.33%、-0.75%)、
低于TDF(-2.51%、-2.57%)，两者间差异有统计学意义(P<0.001)；
TAF治疗后估算的肾小球滤过率(Estimated glomerular filtration rate，eGFR)下降的中位值也低于TDF(-1.2 mg/dL比-4.8 mg/dL，P<0.001)。
4、其他药物
替比夫定可改善eGFR(肾小球滤过率)，但总体耐药率仍偏高。替比夫定在阻断母婴传播中具有良好的效果和安全性。
二、核苷(酸)类药物的选择
初治患者应首选强效低耐药药物（恩替卡韦、TDF、TAF）治疗。不建议阿德福韦酯和拉米夫定用于慢性乙型肝炎病毒感染者的抗病毒治疗。
正在应用非首选药物治疗的患者，建议换用强效低耐药药物，以进一步降低耐药风险。
应用阿德福韦酯者，建议换用恩替卡韦、TDF或TAF； 应用拉米夫定或替比夫定者，建议换用TDF、TAF或恩替卡韦； 曾有拉米夫定或替比夫定耐药者，换用TDF或TAF； 曾有阿德福韦酯耐药者换用恩替卡韦、TDF或TAF；联合阿德福韦酯和拉米夫定/替比夫定治疗者，换用TDF或TAF。
三.核苷(酸)类药物耐药的预防和处理
▲核苷(酸)类似药耐药挽救治疗推荐
1、初始治疗患者
强调选择强效低耐药药物，推荐恩替卡韦、TDF、TAF。
2、治疗中
定期检测HBV DNA定量，以便及时发现病毒学突破，并尽早给予挽救治疗（如 核苷(酸)类似药耐药挽救治疗推荐表 ）。对于核苷(酸)类药物发生耐药者，改用干扰素类联合治疗的应答率较低。
四.核苷(酸)类药物治疗的监测
1、治疗前相关指标基线检测
A.生物化学指标主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等；
B.病毒学和血清学标志物主要有HBV DNA定量和HBsAg、HBeAg、抗-HBe；
C.根据病情需要，检测血常规、血清肌酐水平、血磷水平、肾小管功能等；
D.肝脏无创纤维化检测如肝脏硬度值测定；
E.当恩替卡韦和TDF用于肌酐清除率＜50 mL/min患者时均需调整剂量；TAF用于肌酐清除率＜15 mL/min且未接受透析的患者时无推荐剂量；其余情况均无需调整剂量。
2、密切关注患者治疗依从性问题
包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。
3、少见或罕见不良反应的预防和处理
核苷(酸)类药物总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生：
如肾功能不全(服用TDF、阿德福韦酯)、低磷性骨病(服用TDF、阿德福韦酯)、肌炎/横纹肌溶解(服用替比夫定)、乳酸酸中毒等(服用恩替卡韦、替比夫定)，应引起关注。
建议治疗前仔细询问相关病史，以降低风险。对治疗中出现血肌酐、肌酸激酶或乳酸脱氢酶水平明显升高，并伴相应临床表现如全身情况变差、肌痛、肌无力、骨痛等症状的患者，应密切观察.
一旦确诊为肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其他药物，并给予积极的相应治疗干预。
4、耐药监测及处理
随着强效低耐药药物的应用，核苷(酸)类药物长期治疗出现耐药发生率大幅降低。
如果在治疗过程中出现HBV DNA定量较治疗中最低值升高>2lg IU/mL，排除依从性问题后，需及时给予挽救治疗，并进行耐药检测。
五、指南推荐意见
推荐意见9：HBeAg阳性慢性感染者采用恩替卡韦、TDF或TAF治疗。治疗1年若HBV DNA低于检测下限、ALT复常和HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变，可考虑停药，延长疗程可减少复发。
推荐意见11：HBeAg阴性慢性感染者采用恩替卡韦、TDF或TAF治疗，建议HBsAg消失且HBV DNA检测不到后停药随访。
推荐意见13：对于代偿期乙型肝炎肝硬化患者，推荐采用恩替卡韦、TDF或TAF进行长期抗病毒治疗，或采用PeglFNα（聚乙二醇干扰素α）治疗，但需密切监测相关不良反应。
推荐意见14：对于失代偿期乙型肝炎硬化患者，推荐采用恩替卡韦或TDF长期治疗，禁用IFN（干扰素）治疗，若必要可以应用TAF治疗。
参考资料：《慢性乙型肝炎防治指南》2019年版
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发表于 2019-11-26 17:04