核心蛋白变构调节剂对HBeAg有直接抑制作用

newchinabok

http://www.lcgdbzz.org/content.asp?id=10030

hchu

【据《Heptatology》2019年7月报道】题:核心蛋白变构调节剂对HBeAg有直接抑制作用(作者Yan ZP等)
        乙型肝炎e抗原(HBeAg)是慢性乙型肝炎(CHB)感染过程中促进宿主免疫耐受的重要免疫调节剂。在CHB患者中，HBeAg转阴和血清转换代表了CHB感染的部分免疫控制，也被认为是重要的临床观测指标。但目前已批准的治法在实现HBeAg阳性患者的HBeAg血清转换方面疗效有限。HBV核心蛋白已被公认为理想的抗病毒靶点，并发现了两类核心蛋白变构调节剂(CPAM)即苯丙酰胺(PPAs)和杂芳基二氢嘧啶(HAPS)。但在HBV的DNA抑制方面两者的区别和潜在疗效仍有待观察。
本研究表明与PPA系列化合物AT-130相比，HAP_R01作为一种新的HAP CPAM在多个体外和体内HBV实验模型中均降低了HBeAg表达水平。从机制上讲，本研究发现HAP_R01疗法通过在体外纯化的HBeAg作用下形成衣壳错配。此外，HAP_R01通过诱导细胞内前核心蛋白错配和聚集从而直接降低HBeAg水平。使用HAP_R01抗性突变体，我们发现HAP_R01介导的HBeAg及核心减少是通过相同的机制介导的。此外，HAP_R01疗法可显著降低HBV小鼠模型的血清HBeAg水平
研究发现与PPA系列化合物AT-130不同，HAP_R01不仅抑制HBV的DNA水平，而且通过诱导蛋白错配直接降低HBeAg水平。HAP_R01以及其他类似的CPAM有可能实现比目前批准用于CHB 患者的治疗方法具有更高的抗HBeAg血清转换率的潜力。当用HAP系列中的分子设计临床试验时，本研究结果在其剂量选择方面提供了指导作用。