王福生院士：慢乙肝免疫耐受与免疫治疗研究

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一边吃着药，一边打低剂量的PD-1，慢慢就临床治愈了，是不是这样？

齐欢畅

【会议撷萃】王福生院士：慢乙肝免疫耐受与免疫治疗研究

雨露肝霖昨天我要分享
2019年9月27日-9月29日，由中国医药教育协会和华中科技大学同济医学院附属同济医院共同主办的“2019年中部肝病与感染国际高峰论坛”暨“慢性病毒性肝炎临床治愈新进展学习班”国家级继续教育项目在湖北武汉隆重召开。

9月27日上午，解放军总医院第五医学中心感染性疾病诊疗与研究中心主任王福生院士做了关于《慢乙肝免疫耐受与免疫治疗研究》的专题报告。



乙型病毒的感染伴随着机体与病毒之间的相互免疫作用，相互作用导致乙肝三部曲——急性乙肝、慢性乙肝和肝硬化，其中免疫发挥着重要作用。未接种疫苗的免疫力强的健康人即使接种病毒也能清除95%的病毒。机体的特异性免疫应答和非特异性免疫应答在病毒感染过程中发挥着重要作用。



PD-1在不高的表达状态下仍能达到激活特异性免疫应答的作用，病毒得到清除，随之保护性免疫即产生。保护性免疫产生的最大标志是HBsAb的产生。此状态下，病毒DNA得到清除，cccDNA遭到破坏，这是免疫应答最理想的状态，也是慢乙肝临床治愈的概念。

其中HBV感染等因素引发免疫细胞活化、炎症细胞因子产生，肝内免疫耐受打破，炎性细胞、细胞因子急剧升高，特异性免疫应答损害，非特异性免疫应答异常导致肝细胞大量坏死，临床上表现为急、慢加急性肝衰竭，此为免疫过强的表现。



二、慢乙肝患者HBV特异性T细胞功能损伤

慢乙肝患者的免疫力较弱，最大的问题是DC细胞不能有效地提呈给特异性T细胞，T细胞无法发挥正常作用。其中PD-1是一个重要环节，其导致抗病毒免疫功能低下，导致乙肝病毒的持续增殖。归根结底，慢乙肝不能及时清除病毒最主要的原因与特异性CD8 T细胞、DC细胞、CD4、Treg、甚至是坏死的肝脏细胞有关。



正常的肝脏细胞和坏死的肝脏细胞如果在慢乙肝状态下，细胞表现出大量的PD-1。慢乙肝引起免疫功能低下，无法发挥抗病毒功能，甚至引起肝细胞炎症、坏死等。如果没有发生肝组织坏死，只是发生抑制性特异性免疫应答，即为慢乙肝的特例——免疫耐受（抗HBV免疫缺陷）。免疫耐受是一种机体把HBV错认为自己机体的一部分的免疫缺陷（存在争议）。



三、PD-1表达变化预测HBV急性感染临床转归

有研究表明急性慢乙肝患者中PD-1的表达和转氨酶的升高存在极高的一致性,但在慢加急性肝衰竭患者中,PD-1的表达出现延后，引起免疫系统的过激应答；慢乙肝患者中PD-1的表达波动大。慢乙肝免疫耐受期免疫状态的好坏与先天性免疫和特殊性免疫相关。如果打破免疫耐受获得免疫清除则涉及大量抗病毒类似物的激活，最主要是特殊性免疫应答的激活。



四、慢乙肝患者免疫状态特征

机体免疫状态良好的状态下，如急性乙肝阶段，机体产生抗病毒因子和特异性淋巴细胞能力良好，血清抗原水平和HBV DNA载量较低，而ALT水平较高，慢乙肝阶段机体产生细胞因子和特异性淋巴细胞的能力低下，细胞凋亡水平高，血清抗原和HBV DNA载量高，ALT水平低，慢乙肝状态下的抗HBV免疫低下，而免疫耐受期的抗HBV免疫缺陷。



慢乙肝患者随着抑制调节因子的上调，如PD-1、CTLA-4和Tim3的上调，mDC细胞和pDC细胞、Treg细胞和NK细胞等的作用下引起CD8 T细胞的耗竭。



慢乙肝患者出现免疫紊乱。其中HBV的持续存在导致特异性免疫的功能障碍，如T细胞和B细胞的损伤，还有非特异性炎症的产生，肝脏的炎症微环境造成肝脏损伤，这是慢乙肝患者的免疫病理状态。



五、治疗慢乙肝的关键问题

慢乙肝患者和健康人群之间存在病毒学因素、肝脏病理性和抗HBV免疫应答低下等鸿沟，而药物治疗能建立斜坡，但是无法达到健康人的水平，而免疫治疗能克服鸿沟，促进免疫恢复，达到健康人的水平。



治愈成人慢乙肝的关键问题在于抗病毒治疗抑制病毒复制，药物抗cccDNA及药物抗HBsAg，而儿童慢乙肝患者由于感染时间短、肝脏小且在免疫发育完善中，病毒库量少和HBsAg的绝对量小，抗病毒治疗成为关键，是推进慢乙肝功能性治愈的重要途径。




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这文章说到最后也没说具体的免疫治疗的方法啊……