本帖最后由 冷心 于 2019-9-6 09:02 编辑
一旦发生核苷类药物耐药，必须立即更改治疗方案。老外给取了个颇让人费解的名词，叫“救援治疗”，或“挽救治疗”（rescue therapy），分为转换（switch to）和加药（add on）两招。实际上也就是在五个药之间“加加减减”。 一部耐药史，饱含伤心泪！“重新做人”要慎重，要有理有利有据！为此，医学界做过很多探索，也走过很长一段弯路。遗憾的是，截止目前，仍有极少数人继续走在乡间的泥泞小弯路上，路在脚下，却看不到远方的美丽风景。以耐拉米夫定为例，回望一下那些曾经走过的弯路。
弯路一：与阿德福韦重叠应用三个月后减掉拉米夫定，改为单用阿德福韦；或者不重叠而直接换为阿德福韦。岂料，阿德福韦也是个高耐药的核苷酸类药物。更改治疗方案后不久，绝大多数人又发生了耐阿德福韦，而且发生耐药的速度比初治（第一次使用核苷类抗病毒药物）单用阿德福韦者还要快。这事儿起始于2004年。好在，恩替卡韦于次年上市。LVD：拉米夫定；ADV：阿德福韦；ETV：恩替卡韦；LdT：替比夫定；TDF：替诺福韦。
弯路二：直接停掉拉米夫定，改为两粒恩替卡韦（初治者的二倍剂量）。原以为恩替卡韦很“厉害”，加倍后会很“威风”。岂料，恩替卡韦与拉米夫定“共享”耐药位点，倍量后耐药病毒株还是不买账。有学者在多年临床研究后发现，这种加倍恩替卡韦剂量的“挽救疗法”，在五年之后有50%的人产生了恩替卡韦基因耐药，其中一部分人很快发展为耐药。
弯路三：保留拉米夫定，加用阿德福韦。这是当年最受推崇的处理耐拉米夫定的联合疗法。实践证明，这种疗法肯定优于转换为单用阿德福韦，也优于两粒恩替卡韦。另外，在当时，这种加药方案的总药费比两粒恩替卡韦还要低。然而，非常遗憾，毕竟还是“弱加弱”,随后的再耐药仍然无法避免，厄运还将降临。
常有专家说：核苷类药物的耐药问题几乎不可避免，比如一直被视为零耐药的替诺福韦，也在2017年被证实在至少两例病人发生了耐药。不过，大家需知晓，所谓“不可避免”指的是耐药总是存在，但发生率有高低。拉米夫定5年耐药率高达70%，这个率太高，近乎“不可避免”；而恩替卡韦用药6年只有1.2%的耐药率，绝大多数用药者可以不发生耐药；替诺福韦的耐药率就更低。[size=1.3em]这也是一而再，再而十地强调初始治疗时要选择高效低耐药核苷类的原因。
耐药后“挽救治疗”的策略随着新药不断上市有些变化。专家指南提供的任何建议都是从耐药原因、药物特性、药物可及性、联合用药后身体的耐受性以及经济承受能力等诸多方面综合考虑的年版中国《慢性乙型肝炎防治指南》就“挽救治疗”提出了新的建议方案，如下表。这个表，专科医生很容易看懂，病家就可能云里雾里了。 老缪医生基本遵循指南看病，但又有自己的经验和见解。以下处理方案与大家分享。
1、耐拉米夫定很难相信，迄今还有人在单用拉米夫定，但还不得不信。
不建议：（1）一定不主张加用阿德福韦；（2）不建议换为两粒恩替卡韦。
建议：（1）换为单用替诺福韦，可能有风险，有待积累经验；（2）改为恩替卡韦加阿德福韦；（3）改为恩替卡韦加替诺福韦。（4）两种联合挽救治疗方案，都可以在病毒再次达到不可测之后的半年到一年，单用替诺福韦或恩替卡韦。
2、耐阿德福韦不 得不信，迄今仍然有人初治单用阿德福韦。
不建议：（1）一定不推荐加用拉米夫定；（2）不建议换为替诺福韦，因为它与阿德福韦有交叉耐药可能；（3）也不建议换为单用恩替卡韦。
建议：立即加用恩替卡韦，联合恩替卡韦之后，可以在病毒再次检测不出后满半年到一年，单用恩替卡韦。
3、耐替比夫定 替比夫定的耐药性居中，初治选用者仍然为数不少。
不建议：不主张在保留替比夫定的基础上加用阿德福韦。
建议：（1）直接换为替诺福韦，但有待积累经验；（2）改为恩替卡韦加阿德福韦，联合至病毒再次不可测，然后维持半年到一年，单用恩替卡韦；（3）恩替卡韦加替诺福韦，联合至病毒再次不可测，然后维持半年到一年，单用替诺福韦。
4、耐恩替卡韦 少见但不罕见。
不建议：（1）不建议加大恩替卡韦剂量；（2）坚决反对加用拉米夫定或替比夫定。
建议：（1）加用阿德福韦，但这个联合治疗方案必须长久维持，直到达到停药标准，如果达得到的话；（2）加用替诺福韦，联合应用至病毒再次不可测，然后再持续半年到一年，单用替诺福韦。 [size=1.3em]
5、耐替诺福韦 你太不幸了，这药你也敢耐？
不建议：不主张加用拉米夫定或替比夫定。
建议：加用恩替卡韦，这可能是最佳选择。联合治疗后也许可以改为单用恩替卡韦。本医生还未诊治过耐替诺福韦的病例，经验不足。
最后再谈三个话题。第一，拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦，这三个药之间有所谓的“交叉耐药”，因此，无论对其中哪个药耐受了，都不能更换为其他两种之一。第二，关于基因耐药位点的检测。现阶段不仅耐药基因位点检测技术成熟度不高，而且欠规范和统一，不主张作为耐药的常规检测项目。另外基因耐药检测结果对治疗方案的修改并不能起到太多指导作用，甚至还会让医生迷失方向。一张化验单，眼花缭乱的耐药位点，简直无法判别。第三，关于“序贯疗法”，即从干扰素换到核苷类药物，或反之。其实这不是处理耐药的策略。干扰素治疗后无效，那就是无效，不叫耐药；如果对某种核苷类药物耐药了，试图“序贯”为干扰素，效果极为有限，我看就免了吧！要善于将教训转化为经验，将经验提升为精华。不要让发生耐药后的抗病毒之路越走越窄。耐药后处理，看似简单的“加加减减”，实则很复杂，不仅要依靠指南，还得结合专家经验。
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发表于 2019-9-6 08:56
