本帖最后由 sir 于 2019-9-2 16:31 编辑
GLS4是一款新型的核心蛋白变构调节剂，为广东东阳光药业有限公司自主研制的乙肝新药，可干扰乙肝病毒（HBV）核衣壳的组装。前期 Phase 1b 期研究结果显示28天GLS4/RTV（利托那韦）联合治疗可有效抑制HBV DNA血清学水平。
在我国吉林大学第一医院牛俊奇教授、丁艳华教授的带领下，团队进行了GLS4治疗慢性乙型肝炎的Phase IIa临床研究，采用非随机、开放和连续给药48周的方法来研究GLS4的抗HBV活性、药代动力学（PK）、安全性特点，部分结果已经在2018AASLD上进行报告。
在近期的 Preprints with The Lancet （《柳叶刀》预印本）上，研究人员发表了该药在慢乙肝受试者中用药24周时的中期研究结果。
Phase IIa 期研究纳入了20例非肝硬化慢乙肝患者作为受试对象。接受GLS4 120mg BID或TID（队列A或B）联合RTV治疗，每队列10例患者，这项非随机，开放和连续给药研究长达48周。
研究分别对抗病毒活性（HBV DNA，HBsAg，HBeAg，HBV pgRNA 和 HBcrAg 因子），PK，安全性，耐药性和免疫谱（血清细胞因子）进行分析。
研究结果显示，在慢乙肝患者24周的用药治疗过程中观察到 GLS4 / RTV 安全且耐受性良好。GLS4 的平均 Ctrough 值分别是血清校正EC90值的约9倍和13倍。
在24周治疗期间，观察到队列A和B中 HBV DNA 水平的平均最大降幅分别为 3.13 log10 IU / mL 和 4.37 log10 IU / mL；
HBsAg 的平均最大降幅分别为 0.18 log10 IU / mL 和 0.42 log10 IU / mL；
HBeAg 的平均最大降幅分别为 0.56 和 1.01 log10 log10 IU / mL；
pgRNA 的平均最大降幅分别为2.82 log10 IU / mL 和 2.47 log10 IU / mL；
HBcrAg 的平均最大降幅分别为 1.42 log10 IU / mL 和 1.53 log10 kU / mL。
综上，研究人员认为 GLS4 / RTV具有良好的耐受性，并且表现出有效的抗病毒活性，在持续24周的治疗期间慢乙肝患者的血清 HBV DNA，HBsAg，HBeAg，HBcrAg 和 HBV pgRNA 水平显著降低。
总结：GLS4和2型核衣壳（ABI-H0731、JNJ-56136379）不同的地方，GLS4可以降低HBsAg水平（高剂量组大多数人HBsAg降低50%以上），目前2型核衣壳抑制剂没有报道可以显著降低HBsAg与HBcrAg，可能与GLS4降解衣壳蛋白而2型核衣壳生成空的衣壳蛋白有关？耐药问题有点严重，50%病人出现病毒学突破，25%检测出耐药位点，大多数与药物依从性低有关（GLS4每日2-3次，同时还需要服用利托那韦片每日2-3次，漏服药物患者检测血药浓度比较低），GLS4耐药后使用恩替卡韦仍然有效，目前在联合恩替卡韦做2b临床试验。 | 
发表于 2019-9-1 01:26
