taf与替诺，肝癌发病率比较

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快讯丨慢乙肝肝癌风险的降低—富马酸丙酚替诺福韦 （TAF）与富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）比一比
原创： 国际肝病  国际肝病  今天


治疗长达4年的慢性乙型肝炎（CHB）患者中肝细胞癌（HCC）的发生率和临床特征

长期抑制病毒复制可预防慢性乙型肝炎的疾病进展，减少肝硬化和肝癌（HCC）的发生[1,2,3]。近来还有研究提示，替诺福韦等核苷酸类似物可能比恩替卡韦等核苷类似物具有更强的降低肝癌风险的作用[4,5,6]。富马酸丙酚替诺福韦（TAF）作为当前核苷酸类似物家族中的“优秀选手”，具有靶向肝脏的特征，与富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）相比，具有更好的骨骼肾脏安全性、更高的ALT复常率和相似的抗病毒作用[7~10]。那么TAF与TDF之间降低肝癌风险的作用有区别吗？在羊城感染病论坛上，南方医科大学南方医院侯金林教授作大会口头发言[11]，带来了有关这一问题的最新探索发现。




试验设计



研究者总结了2项大型全球3期研究中4年来接受TAF与TDF治疗的CHB患者的经验。这两项III期研究纳入了873例HBeAg阳性和425HBeAg例阴性共计1298例初治或经治慢性乙型肝炎患者，将其随机分配（2:1），分别予TAF 25 mg每日一次治疗，或TDF 300 mg每日一次治疗（图1）。双盲（DB）阶段为期3年（144周），随后转换至开放标签（OL）TAF治疗至第8年（第384周）。约50%的患者在第96周时揭盲，转入开放标签（OL）治疗。





图1. 试验设计



肝癌评估

失代偿期肝硬化患者、合并感染其他病毒（HCV、HDV和HIV）的患者以及筛查时影像学研究显示为HCC的患者均被排除。定期对患者进行疗效和安全性评估，并根据当地标准筛查/诊断HCC；96周后行肝超声检查，且每6个月对所有患者检查一次。



主要结果和发现

至第4年（192周），在DB期1298例患者中有10例（0.8%）发展为肝细胞癌：TAF组为4/866例（0.5%），TDF组为6/432例（1.4%）（P=0.092）。在OL期，TAF组和TDF组分别有3例和4例患者发生HCC，其中TDF组的1例为复发。



DB治疗期间发生HCC的患者基线特征如表1。



表1. DB治疗期间发生HCC的患者基线特征





总体来看，HCC主要发生于男性、年龄较大的患者，且患者均为亚裔。以HBeAg阴性、基因C型为主，除1例外其余均为初治患者。大多数患者有肝硬化病史和（或）与进展期纤维化或肝硬化一致的FibroTest（FT）评分。TAF组和TDF组发生HCC的患者基线特征基本相似，但TDF组患者有肝硬化病史者更多，且发生HCC的中位时间较短。10例肝细胞癌患者中4例（1例TAF；3例TDF）在48周前确诊。



DB期发生肝癌的10例患者在治疗96周时多数（60%）实现了病毒抑制（HBV DNA＜29 IU/mL），但仅有两例（20%）患者的ALT水平恢复正常（AASLD 2016标准，男性＜30 U/L，女性＜19 U/L）。OL期发生HCC的6例患者（1例复发者未纳入分析）在治疗48周时均取得了病毒抑制，但治疗96周时仅有1例患者ALT水平恢复正常。



结论与思考

TAF或TDF治疗4年期间，HCC的总体发生率较低（<1.5%），不过TDF治疗组的HCC发生率在数值上更高。TAF组和TDF组患者的基线特征相似，但TDF组发生HCC的患者中基线有肝硬化的比例更高。



思考 抗病毒治疗中早期ALT复常与HCC风险的相关性



本研究对HCC患者特征的分析发现，发生HCC的患者多数血清ALT异常——尽管他们的病毒水平已经被有效抑制。这一方面说明，对于降低HCC风险来说，仅HBV DNA转阴是不够的，临床仍需探索如何进一步降低慢性乙型肝炎患者的HCC风险，另一方面，这也提示ALT复常是一个值得进一步研究指标。



ALT水平是反映肝脏炎症的临床常用指标。已经有来自全球各地的多项研究显示，ALT复常，特别是在治疗早期的ALT复常，与肝硬化、肝癌风险显著下降有关：例如，欧洲学者的研究[12]显示，在校正了年龄、性别、血小板计数和肝硬化后，在基线肝硬化人群中，仅有治疗1年时ALT高于EASL正常值上限（40 U/L）这一因素与HCC独立相关，校正风险比为2.9（P=0.003）；韩国学者发现，治疗第一年ALT复常以及治疗第二年转氨酶复常与肝癌风险降低显著相关，时间依赖性Cox模型的多因素分析显示治疗期间转氨酶复常对于HCC的校对风险比为0.44[13]；我国香港学者也发现，治疗早期ALT复常与肝脏事件有关，治疗第1年ALT复常的患者的肝癌累积发生率（6年）明显低于ALT未恢复正常者，2.7%（ALT复常）vs. 6.0%（ALT≥2×ULN）[14]。



在本项研究中，接受TAF治疗的患者的肝癌发生率在数值上低于接受TDF治疗者，而从ALT复常角度上，我们也可以观察到与之吻合的现象——来自全球III期试验的结果[7~10]显示，TAF治疗后的ALT复常率确实优于TDF（图2）。





图2. 全球III期试验中TAF与TDF治疗后的复常率



这项研究再次提示我们，过去对于ALT复常的重视可能还不够，ALT复常一直是慢性乙型肝炎治疗中的重要监测指标，对其价值的进一步探索将帮助我们更好地管理慢性乙型肝炎患者，进一步降低他们的肝癌风险。

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