乙肝药物研究一周要闻（EASL2019）-临床药物研究

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乙肝药物研究一周要闻（EASL2019）-临床药物研究
麦克斯韦  抗感染药物研发  昨天


1、在研乙肝新药ABI-H2158Phase 1a期结果公布

慢性乙型肝炎病毒感染仍然是全世界发病率和死亡率的主要原因。标准治疗的核苷（酸）类似物在治疗时可以维持深度的病毒抑制，但在停药后却很少能维持。ABI-H2158（2158）是一种新的第二代核心蛋白抑制剂，其在临床前模型中具有增强的抗病毒效力和药代动力学（PK）特性（体外EC90分别为70和290ng / ml，对抗HBV复制和cccDNA建立）。

在此次2019欧洲肝病学会年会上，Assembly 公司报告了首次人体临床试验 Phase 1a / 1b期剂量范围研究2158的 Phase1a期结果。

在48名年龄在19-50岁的健康志愿者（88％男性，73％高加索人）中评估安全性，耐受性和PK。5个连续单次递增剂量组（各组8名受试者，6：2 = 药物：安慰剂）在冲洗后禁食条件下接受单剂量 2158，剂量分别为 5，25，100，300 和 500 mg 口服（PO）。100mg 组群高脂肪餐后重复100mg 剂量。

8名受试者（6：2=药物：安慰剂）的多剂量组群每天一次 300mg，持续10天。 安全性评估包括身体检查，不良事件（AE）监测，ECG和临床实验室安全检测。 对所有队列进行强化PK血浆采样。

ABI-H2158耐受性良好。 所有患者均完成了剂量用药和评估。 治疗出现的AE（TEAE）均为轻度。治疗紧急实验室异常为1级或2级，不常见，短暂，并且被认为没有临床意义。

单剂量PK结果表明ABI-H2158被快速吸收，消除半衰期为10-18小时。

单剂量后，曲线下面积（AUC0-inf）暴露和C24hr值的剂量成比例在 5 和 500mg 之间，平均暴露范围在1,610到146,000 ng * hr / ml和20和2,420 ng之间 / ml。

平均最大浓度（C max）小于剂量比例，范围为174至6,810ng / ml。高脂肪餐对Cmax或AUC没有显著的食物影响。

综上，健康志愿者口服 ABI-H2158 表现出良好的安全性和PK性质，良好的安全性和PK性质支持口服 QD给药。 口服ABI-H2158实现了超过预测的抑制慢乙肝患者中cccDNA建立的系统暴露。预计ABI-H2158将进入慢乙肝患者的Phase 1b期研究。



2、正大天晴在研乙肝新药TQ-A3334Ⅰa期临床结果

TQ-A3334是一款由正大天晴公司研发的具有自主知识产权的高选择性TLR7激动剂，通过激活Toll样受体（TLR）-7 以诱导特异性细胞因子和趋化因子（例如IFN-α和 IFN诱导型蛋白-10（IP-10））从而抑制HBV。

发表在 2019EASL上的研究主要是评估口服TQ-A3334对健康中国受试者的耐受性，药代动力学和药效学（PD）生物标志物影响。这是一项针对32名健康成年受试者的随机，双盲，安慰剂对照SAD研究。总共四个队列（0.2mg，0.5mg，1.0mg，1.8mg）。

第一队列，0.2mg 剂量的2名受试者随机分配至TQ-A3334治疗。其他队列（0.5mg，1.0mg，1.8mg），8名受试者被随机分配到TQA3334治疗，2名受试者接受安慰剂治疗，男性和女性的比例为1：1。

对于单剂量施用，包含2名受试者的前哨队列将在任何后续给药之前至少3天进行评估。

将在每个队列中收集安全性，PK和PD数据。药效学生物标志物包括细胞因子（IFN-α，TNF-α，IL-6，IL-1RA，MCP-1和IP-10）和ISG表达（ISG-15，MX-1和OAS-1）。

药代动力学结果

TQ-A3334的血浆浓度迅速增加，并在第1天给药后0.5小时达到峰值。TQ-A3334的 Cmax 和 AUC 与剂量 TQ-A3334 的比例（比率：1.53-2.9）从0.2mg增加到0.5mg。

线性PK特性的特征在中等至高清除率（CL），高分布容积（Vd）和中度至慢速消除（半衰期[t1 / 2] = 56-169小时）。没有明显的性别差异。

药效学结果

TQ-A3334 可在 0.2mg 以上剂量用药后12至72小时内诱导ISG（MX1，ISG15，OAS1），IFN-α，IP-10，IL-1RA 和 MCP-1 的表达，且与剂量有关， 而在 0.2mg 组中没有检测到细胞因子的相关变化。

安全性结果

所有32名受试者均可获得临床安全性评估，TQ A3334耐受性良好。 主要药物相关不良事件（AEs）为1级或2级。无终止，无严重不良事件（SAE）。大多数AE在给药后7-12小时后出现淋巴细胞减少，中性粒细胞减少，发热，发呆，头痛，头晕和恶心。 2名女性受试者出现短暂性的3级淋巴细胞减少和中性粒细胞减少，接近给药提示TQ-A3334的靶向作用。

综上，TQ-A3334的耐受性良好，从0.2 mg到1.8 mg，诱导细胞因子和趋化因子的变化，这对慢性感染HBV的患者有益。同时，根据以上数据，女性的TQ-A3334反应比男性更明显。未来需要在临床研究中探索更多信息。



3、治疗性乙肝疫苗TG1050(T101)中国1期临床结果公布

乙型肝炎病毒（HBV）感染是一种全球性的健康问题。已经证明，HBV的持续存在与未能刺激有效的HBV特异性免疫应答有关。

T101是治疗性乙肝疫苗TG1050的中国对应物，是一种表达多种HBV特异性抗原（聚合酶，核心和包膜）的复制缺陷型腺病毒血清型5（Ad5），可用作慢乙肝患者的治疗性疫苗。 T101的应用旨在诱导广泛的HBV特异性T细胞免疫应答并最终消除HBV感染。



此次2019欧洲肝病学会年会上，研究人员报告了该疫苗在中国人群的 phase 1 期临床结果。

共有36名在NUC治疗后HBV DNA阴性的慢乙肝患者被纳入单剂量（SD）队列和多剂量（MD）队列研究。

患者随机接受单次皮下注射T101（1.0E + 9VP，1.0E + 10VP，1.0E + 11VP）或安慰剂，比例为3：1，并且在SD组中每个剂量登记4名患者。

对于MD队列，患者随机接受每周一次共三次皮下注射T101（1.0E + 10VP，1.0E + 11VP）或安慰剂，比例为3：1，每个剂量登记12名患者。

该试验的目的是评估安全性，免疫原性和初步抗病毒活性（HBsAg水平降低）。通过INFγELISPOT监测PBMC上的T细胞应答，并且还检测抗-Ad5中和抗体（NAd5）的水平。

在SD和MD队列中，T101均可耐受。所有不良事件均为1级或2级。未观察到突发ALT升高，没有SAE且没有免疫相关AE的迹象。

最常见的AE是流感样症状和注射部位反应（硬结，疼痛和瘙痒），并且大多数在给药后1~3天内消失。

T101的施用可以在慢乙肝患者接种后2周快速诱导HBV特异性（POL，核心或ENV）T细胞免疫应答，并且在疫苗接种后持续至少12周。

T101可刺激机体产生NAD5并在给药后第4周达到峰值浓度，给药后第12周滴度降低。



还观察到初步的抗病毒效果。给药后第4周，1.0E + 10VP剂量组HBsAg水平平均下降约22％，最大下降达1.14 Log。

综上，在慢乙肝患者中皮下注射T101是安全和耐受的。 T101可破坏免疫耐受并刺激慢乙肝患者的HBV特异性（POL，核心或ENV）T细胞免疫应答，同时降低HBsAg水平。数据支持未来的试验，以探索T101在更多慢乙肝患者中的抗病毒活性和安全性。



4、在研乙肝新药CRV431 部分1期临床结果公布

CRV431是一种非免疫抑制性环孢菌素A（CsA）类似物，由于其对亲环蛋白异构酶的有效抑制作用，在实验模型中显示出多种治疗活性。

在非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型中，CRV431 减少了肝纤维化和肿瘤负担。在HBV感染的细胞和体内模型中，CRV431减少了HBV DNA，HBsAg，HBeAg，前基因组RNA和cccDNA。

单剂量大鼠和猴子的研究表明剂量依赖性CRV431暴露和半衰期（t1 / 2）大于24小时。这些实验以及其他临床前安全性，ADME和早期毒理学结果让该药物的临床计划获得持续推进。

目前，人体单剂量研究旨在研究CRV431的安全性，耐受性和药代动力学。

在这项phase1期临床研究中，单次递增口服剂量 75，225，325 和 525 mgCRV431依次给予随机分组的8名健康受试者队列，6：2=药物：安慰剂。

CRV431口服用药，是一种含水介质的自微乳化药物递送系统（SMEDDS）制剂。安慰剂由SMEDDS配方组成，不含CRV431。

收集不良事件（AE），体格检查（PE），伴随药物（concomitant medications），生命体征，临床实验室安全性检测和ECG系列评估。 使用经验证的LC-MS / MS方法定量CRV431的全血水平。

来自75mg，225mg 325mg 和 525mg 健康志愿者组的数据显示 CRV431 被迅速吸收，Tmax值范围为1-4小时。CRV431的全血暴露，AUCinf-obs 和 Cmax 与剂量相关，分别高达325mg，范围分别为20,917-103,833hr.ng/ml 和 334-1655ng / ml。 末端排除半衰期t½约为100小时。

安全性结果表明，CRV431耐受性良好，无严重不良事件（SAE），无剂量限制性毒性或剂量依赖性不良事件。总体而言，不良事件和实验室异常的发生率较低且在队列中相似。 所有AE均为轻微且与药物无关。

综上，CRV431似乎是安全的并且耐受性良好。有利的安全性，药代动力学特征和体外抗病毒结果保证了CRV431在HBV感染患者中的进一步临床开发。



5、在研乙肝新药JNJ-0440 高剂量多次用药耐受性安全性良好

JNJ-64530440（JNJ-0440）是一种有效的乙型肝炎病毒衣壳组装调节剂，具有双重作用机制。单剂量和多剂量的 1 代和 2 代 JNJ-0440 片剂制剂的安全性，耐受性和PK均已在双盲Phase1期研究健康成人中进行评估（NCT03439488）。
成人（每组10人）按8：2随机分组接受单剂量JNJ-0440或安慰剂禁食（50,150,300和900 mg）或喂食（300,750,1000,2000和4000 mg） 状态。在7天内评估多剂量给药，每日一次 750 和 2000 mg 的 JNJ-0440 在喂食状态的影响。
使用液相色谱 - 串联质谱法测定JNJ-0440血浆浓度，并使用非隔室分析(WinNonlin, Certara, Princeton NJ)估计PK参数。始终评估安全性和耐受性。
100名成年人已完成给药。 没有因发生不良事件（AEs），严重的AE或剂量限制性毒性而终止研究案例。
AE和实验室异常多为1级或2级。相关的AE（n≥2）包括头痛（n = 8），疲劳（n = 2）和挫伤（n = 2）。 没有观察到心电图的临床相关变化。

单剂量 JNJ-0440 高达 4000 mg，每日一次剂量，高达2000mg，多次给药，持续7天，对健康成人安全且耐受良好。 PK小于剂量比例并且达到预期具有抗病毒活性的浓度。目前该药正在慢乙肝患者中进行评估。



6、在研乙肝新药JNJ-3989(ARO-HBV)可使HBsAg快速大幅下降

基于 ARO-HBV 沉默来自 cccDNA 和整合来源的 mRNA 设计理念，RNAi 疗法药物 JNJ-3989（之前的ARO-HBV）在降低慢乙肝患者循环病毒参数上具有良好表现（AASLD 2018）。正在进行的 phase 2期临床的 AROHBV1001部分试验正在 HBeAg 阳性或阴性慢乙肝患者中评估每周一次剂量至每月一次剂量，共 3 剂量 JNJ-3989 的效用。

此次的2019欧洲肝病年会上，香港大学研究人员Man-Fung Yuen等报告了该药对   HBsAg 水平降低低于重要文献提出的阈值和负荷剂量效应的探索研究结果。

56名慢乙肝患者接受3次剂量的 JNJ-3989 用药。慢乙肝患者队列 2b–5b (n = 4, e 抗原阳性或阴性, NUC 治疗或未经治疗) 接受每月一次 100, 200, 300 或 400 mg JNJ-3989 用药。

e 抗原阳性队列NUC未经治患者和经治慢乙肝患者 (队列 8, 9 , n = 4，分别 )接受 300 mg  每月一次 JNJ-3989 用药。

加量剂量组（所有n = 4，e 阳性或阴性，NUC经治与未经治）接受每两周或每周100 mg剂量（队列6和7）或每周剂量 200 mg（队列10）或 300 mg（ 队列11）JNJ-3989 用药治疗。

基线NUC未经治疗的慢乙肝患者从第1天开始接受NUC，在JNJ-3989给药结束后继续用药。报告的 HBsAg 结果是第113天，第3个月剂量后第56天，或者最近第3次给药后至少14天的患者数据。

总共报告了40名患者的当前HBsAg数据和56名患者的安全性数据。进一步的数据将在发布时提供。



研究结果

没有报告严重的AE或终止治疗。 注射部位AE（均为轻度）在171次注射中发生~12％。

HBsAg 的平均最大 log10下降为：队列2b–5b分别为 100 mg 1.9logs, 200 mg 1.7logs, 300 mg 1.7logs ，400 mg 2.0 logs，队列 8为  2.3 logs,队列 9 为 2.5 logs。（编者注：没有量效关系？）



更频繁地给予 JNJ-3989（队列6,7,10,11）没有增加HBsAg敲低的速度或程度； 敲低的持续时间在最后一次给药后至少持续6周。

第一剂量用药后第85天97％（35/34）患者的HBsAg降低> 1.0 log。

在第3次给药后随访≥14天的40例患者中，基线时HBsAg <100 IU / ml，而目前32例HBsAg <100，14例≤10，5例≤1。

基线时LLOQ以上的其他病毒参数（HBV DNA，RNA，HBcrAg，HBeAg）也得到改善。

综上，每月RNAi减少了所有可测量的病毒产物，包括e 阳性和阴性慢乙肝患者中的HBsAg。 JNJ-3989 迅速将 HBsAg 降低至与 HBsAg血清学清除机率增加相关的阈值，具有针对慢乙肝患者中HBsAg清除的有限方案中的基石疗法所需的特性。 JNJ-3989安全且耐受性良好。