EASL2019：在研乙肝新药JNJ-6379 2a 期临床耐药性分析结果公布

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EASL2019：在研乙肝新药JNJ-6379 2a 期临床耐药性分析结果公布
2019-04-12来源：一诺医学作者：略晓薛

JNJ-56136379（JNJ-6379）是目前处于 Phase 2a 期临床开发的有效衣壳组装调节剂（CAM）。 在 Phase 1b期研究（NCT02662712）中，未经治疗的慢性乙型肝炎 HBeAg 阳性和阴性患者口服 JNJ-6379（25,75,150和250mg，每日一次），持续4周。 观察到有效的抗病毒活性。

在本次2019EASL上，研究人员发布了这项研究的耐药性分析结果。

从研究期间收集的血清样品中提取HBV DNA，并使用下一代测序（NGS）对HBV全基因组进行测序。

基线氨基酸（aa）多态性定义为相对于通用HBV参考序列的变化（频率> 15％）。 新出现的突变定义为患者特异性基线序列的变化（基线频率<1％，基线后频率> 15％）。

该分析集中于28个HBV核心蛋白aa位置，描述为CAM结合口袋的一部分。在使用基因型（GT）D骨架的瞬时复制测定中评估aa取代对JNJ-6379体外活性的影响。

总体而言，51名有基线NGS数据的患者中有27名在感兴趣的28个HBV核心蛋白位置中的任何一个位置具有≥1个多态性。

基线多态性的最高患病率在38位（31.4％），105位（21.6％）和109位（15.7％）观察到。作为定点突变体测试的这些位置的多态性不会降低JNJ-6379的体外活性。

51例（2.0％）患者中的1例（GT-A，JNJ-6379 75 mg治疗）携带已知可降低JNJ-6379体外活性(Y118F, 6.6-倍改变在 EC50 值)的基线多态性。该患者的HBV DNA水平明显下降，从基线的 2.77 log10 IU / ml 下降至4周治疗结束时低于定量下限水平。

在22例接受JNJ-6379治疗患者中有1例有基线后NGS数据可用，检测到28例HBV核心蛋白位置中有1例出现新的替代。该患者（GT-E，JNJ-6379 150mg治疗）在第8天出现Y118F突变，其持续至随访结束。 该患者的HBV DNA下降较慢，但持续至治疗结束，最大下降为2.19 log10 IU / ml。

综上，减少JNJ-6379体外活性的基线多态性很少见。 1名患者携带基线多态性，其在体外降低JNJ-6379活性，并且在另一名患者中出现相同的替代，而对JNJ-6379病毒学应答没有明显影响。