EASL 2019】NAPs + PEG IFNα + TDF将慢乙肝临床治愈率提升至41%

fuke

2019年欧洲肝病研究协会（EASL）年会将于4月10日在奥地利维也纳召开，肝霖君今天将与大家分享一项乙肝新药研究的最新结果，此结果在APASL 2019也曾报道，这里我们将进行深入分析。来自Replicor公司的II期临床研究核酸聚合物（NAPs）REP 2139-Mg/REP 2165-Mg与聚乙二醇干扰素α及替诺福韦酯联合治疗HBeAg阴性慢乙肝患者可将临床治愈率提升至41%，且85%患者将临床获益（低进展风险，低肝癌风险）。



研究背景

REP 401研究(NCT02565719)评估了REP 2139-Mg/REP 2165-Mg与TDF及PEG IFNα联合治疗HBeAg阴性的白种慢乙肝患者的疗效及安全性。



研究方法

40例TDF治疗的慢乙肝患者随机1:1分至实验组（48周TDF，PEG-IFNα或者REP2139-Mg/REP 2165-Mg）或者对照组（24周TDF+PEG IFNα治疗后转为三联实验组治疗48周）。所有的患者进行48周随访。



联合治疗的HBsAg清除率超40%

所有患者基线HBsAg> 1000 IU/mL，对照组基线HBsAg为14775.7 ± 9302 IU/mL，实验组为9018 ± 8743 IU/mL。治疗过程耐受性良好，除一例由于PEG IFNα相关的抑郁症退出治疗。另外，两名耐受良好的患者退出试验。REP2139-Mg和REP2165-Mg的抗病毒应答相似，且与基线HBV基因型或HBsAg，ALT或纤维化无关。随着TDF的加入，治疗中的所有患者的HBV DNA均受到良好控制。随着NAPs的引入，36/40的患者HBsAg降低> 1log，28/40的患者HBsAg<1 IU/mL，24/40患者HBsAg< 0.05 IU/mL。



截至提交日期，34/40的完成治疗的患者已随访至24或48周。15/34（44％）患者成为持续和稳定的非活动性慢性HBV感染 (ALT正常, HBV DNA< 2000 IU/mL）。有14/34（41%）患者获得临床治愈（HBsAg和HBV DNA检测不出）。94％的患者肝功能正常（基线时为47％）和81％的患者中位肝硬度值与F0（≤7kPa）相当（基线时是52％）。



治疗过程中ALT升高反映了药物对感染肝细胞的免疫清除

治疗过程中38/40的患者伴随着HBsAg的降低出现了转氨酶增加，但均自我缓解，并且未出现任何肝损伤。转氨酶升高在HBsAg降为<1 IU/mL的患者中更为明显（400-1748U/L）,且伴随anti-HBs的显著升高（高达255055 mIU/mL）。转氨酶的升高可能对治疗结局有重要意义，可能反映了在建立持续控制慢性HBV感染中对病毒感染的肝细胞的免疫清除是非常关键的。


肝霖君有话说



探索慢乙肝临床治愈过程中，不仅有现有药物的联合治疗方案，新药联合已有药物的治疗策略也崭露头角。本文的II期临床研究中，新药联合NA和PEG IFNα治疗方案已将慢乙肝临床治愈率提升至41%，这表明PEG IFNα在免疫调节和NA在病毒控制方面的作用是必不可少的。治疗过程中ALT的升高反而有利于治疗应答，反应了药物对感染肝细胞的免疫清除。这在之前很多的PEG IFNα临床研究中都有过验证了，治疗早期ALT升高可预测更好的治疗疗效。

  往期回顾  

灵魂不屈

感谢分享。好消息！

乙肝人1949

很好的探索，如果逐步能到50/60/70治愈率，那就最好了，接近攻克

齐欢畅

联合治疗的HBsAg清除率超40%

所有患者基线HBsAg> 1000 IU/mL，对照组基线HBsAg为14775.7 ± 9302 IU/mL，实验组为9018 ± 8743 IU/mL。治疗过程耐受性良好，除一例由于PEG IFNα相关的抑郁症退出治疗。另外，两名耐受良好的患者退出试验。REP2139-Mg和REP2165-Mg的抗病毒应答相似，且与基线HBV基因型或HBsAg，ALT或纤维化无关。

齐欢畅

为什么表抗降低了，还是无法激活免疫，我猜想是在免疫耐受期，那些特异性免疫细胞都已被杀死或休眠。
如何获得新的特异性免疫，可以采用细胞移植的方法，通过过继健康人身体的特异性免疫细胞  来实现。
可惜没有实验环境。来尝试。如果扩增人体正常的免疫细胞，产生相应的干扰素，从而抑制cccdna的复制或解旋，这可能是个办法。

newchinabok

齐欢畅 发表于 2019-4-3 23:20
为什么表抗降低了，还是无法激活免疫，我猜想是在免疫耐受期，那些特异性免疫细胞都已被杀死或休眠。
如何 ...

乙肝人1949

今早又看此文，Rep|icor公司在哪里搞的实验?数据可靠吗?

StephenW

回复 齐欢畅 的帖子

"为什么表抗降低了，还是无法激活免疫" - 这是非常正确的观察.

"在免疫耐受期，那些特异性免疫细胞都已被杀死或休眠" - "休眠"通常被称为疲惫(exhausted), 可能是过量表达PD-1受体, 和/或Treg调节细胞.

一些科学家认为需要低或零血液hbvdna和HBsAg的“窗口”期，以便进行功能性治疗的疫苗治疗.温玉梅教授将此概述为“三明治”方法:

由于只有少数CHB患者长期抗病毒
治疗可使血清显着降低
乙肝表面抗原。其中，只有一部分人与
进一步治疗可以达到功能治愈。而
人中和抗HBs /抗Pre S1抗体可能
有助于减少血清HBsAg的负荷，我们在这里
提出“三明治”方法以加快减少
血清HBsAg在CHB患者中的诱导作用
强效特异性免疫反应，以防止自发性
停止治疗后复发。这个
方法包括以下协议：（1）使用
抗病毒药物可抑制病毒复制并减少
血清病毒载量，贯穿整个治疗过程
作为第一层三明治; （2）雇用强效
中和单克隆抗HBs抗体减少
血清HBsAg水平，模仿HBsAg降低
经过长期抗病毒治疗作为第二层
三明治; （3）患者无血清时
HBV DNA和HBsAg，具有短暂的“窗口阶段”
与正常成人相似，强效特异性主动免疫
应该用于诱导有效的宿主免疫
作为最后一层的回复。最多的图表
乐观的预期这种策略的疗效是
如图1所示。
这种方法的独特之处在于两种组合，
一个是抗病毒药物与抗病毒药物的结合
免疫疗法，另一种是被动的组合
和主动免疫。中和抗HBs人类
抗体，可以通过Fab片段中和HBV，
而Fc片段可以进一步增强宿主免疫
通过多种机制响应，如ADCC等.11，
12.抗HBs和抗前S1单克隆抗体的混合物
抗体可能共同阻止HBV进入感染
新的肝细胞，恢复受损的宿主免疫
高水平HBsAg10的反应。至今，
虽然通过治疗性疫苗接种进行主动免疫
CHB患者疗效有限，恢复正常
CD4 +和CD8 +细胞功能，Treg细胞减少，
和有效的HBeAg血清转换，以及一个对数
临床上观察到血清HBsAg降低
HBsAg-HBIG免疫复合物治疗试验
疫苗13,14。此外，B细胞水平非常低
在CHB患者中观察到抗HBsAg 15。
这些细胞，可能是由于持久性而失活的
HBsAg可以通过强效恢复其活跃功能
主动免疫，有助于预防自发性.
As only few CHB patients under long-term antiviral
treatment can reach a significant decrease in serum
HBsAg. Of these, only a part of the individuals with
further treatment may reach functional cure. While
human neutralizing anti-HBs/anti-Pre S1 antibodies may
help to decrease the load of serum HBsAg, we herein
propose a “sandwich” approach to expedite the decrease
of serum HBsAg in the CHB patients, and to induce
potent-specific immune responses to prevent spontaneous
relapse after the cessation of treatment. This
approach consists of the following protocols: (1) use
antiviral drugs to inhibit viral replication and decrease
serum viral load, throughout the whole therapeutic process
as the first layer of sandwich; (2) employ potent
neutralizing monoclonal anti-HBs antibodies to decrease
serum HBsAg levels, mimicking the decrease of HBsAg
after long-term antiviral therapy as the second layer of
sandwich; and, (3) when patients were free from serum
HBV DNA and HBsAg, with a transient “window stage”
similar to normal adults, potent-specific active immunization
should be applied to induce effective host immune
responses serving as the last layer. A diagram of the most
optimistic expected therapeutic efficacy of this strategy is
shown in Figure 1.
The uniqueness of this approach is by two combinations,
one is the combination between antiviral drugs and
immunotherapy, the other is by combination of passive
and active immunization. Neutralizing anti-HBs human
antibodies, can neutralize HBV via the Fab fragment,
while the Fc fragment can further enhance host immune
response via multiple mechanisms, such as ADCC, etc.11,
12. A cocktail of anti-HBs and anti-pre-S1-monoclonal
antibodies may jointly block the entry of HBV to infect
new hepatocytes, and restore damaged host immune
responses exerted by high levels of HBsAg10. So far,
though active immunization by therapeutic vaccination in
CHB patients showed limited efficacy, restoration of
CD4+ and CD8+ cell functions, decrease of Treg cells,
and effective HBeAg sero-conversion, as well as one-log
decrease of serum HBsAg have been observed in clinical
trials of HBsAg-HBIG immune complex therapeutic
vaccine13, 14. Furthermore, very low levels of B cells
against HBsAg have been observed in the CHB patients15.
These cells, probably inactivated by the persistence of
HBsAg, may restore their active functions via potent
active immunization, and help to prevent spontaneous
relapse after cessation of treatment.

实现“窗口期”:
1. 使用抗病毒药(ETV, TAF/TDF)
2. 使用NAP 或 RNAi + HBIG + 单克隆HBsAb

激活免疫(B & T cells):
使用hbv疫苗接种 - 需要引发(priming)，辅助(adjuvant)，多病毒抗原(multi-viral antigen)促进(boost)疫苗.

请注意，没有必要使用干扰素. 剂量(doses)，持续时间(duration)，时间表需(schedule)要通过临床试验进行调查和证实.

齐欢畅

StephenW 发表于 2019-4-4 10:35
回复 齐欢畅 的帖子

"为什么表抗降低了，还是无法激活免疫" - 这是非常正确的观察.

newchinabok

齐欢畅 发表于 2019-4-4 19:03

玩接龙好不好？