慢性乙型肝炎病毒感染药物研发指南 (草案)

fuke

来源：临床肝胆病杂志作者：张明媛1, 孔菲1 译；张志军2, 牛俊奇1 审校
美国国家食品和药品监管总局
关于慢性HBV感染药物研发的指南 （征求意见稿）

Chronic Hepatitis B Virus Infection: Developing Drugs for Treatment
Guidance for Industry

DRAFT GUIDANCE

该指南草案定稿后，将会代表当前食品和药品监管总局（FDA或其代理机构）关于这个议题的思考。这个指南不赋予任何人权利，对FDA或公众也不会产生约束。如果符合有关的法规或规章的要求，您可以采用其它的方案。如果您想采用其它的方案，请与封页上列出的负责本指南的FDA工作人员联系。

一、引言

本指南的目的是从最初的研究性新药临床申请(IND)，到新药申请(NDA)/生物许可证申请(BLA)，和上市后各个阶段应注意的事项对从事慢性HBV感染药物或生物试剂临床研发的申办方提供帮助。本指南草案旨在为FDA下属的抗病毒产品部（DAVP）、药物研发公司、学术界和公众之间的讨论提供一个提纲。如果申办方的药物具有特殊的作用机制、或申请创新性的治疗方法、或使用新型生物标记物，FDA鼓励申办方通过研究性新药临床申请前咨询会（pre-IND meeting）的方式与DAVP进行沟通，以获得有关针对性的建议。

本指南不涉及疫苗或其它衍生的血液制品的研发，因这些是由FDA下属的生物制品评价与研究中心负责。本指南也不包括统计分析或临床试验设计的一般性问题的讨论，这些问题分别在ICH指南中的“E9临床试验中的统计学原则”和“E10对照组的选择和临床试验相关问题”有所说明。

总的来说，FDA的指导文件没有规定法律上需要执行的责任。相反，指南中的建议反映的是该机构当前对某一问题的看法，除非引用了具体的法规或法定要求，否则只应被视为建议。“应该”一词是指建议去做某事，但不是必需去做。

fuke

反义寡核苷酸和siRNA研发药物的考虑事项

通过反义寡核苷酸和小干扰RNA（siRNA）阻断病毒蛋白表达是抗病毒药物研发中的一个热门领域。这些药物，具有核酸靶点，可能会与序列发生错配，而产生潜在的非靶向性的结合（脱靶效应），通过传统的毒理学研究方法，可能无法检测到这种种属特异性的毒性。因此，我们建议在应用以核酸为靶点的药物时，应进行以下方面的生物信息学研究。

这些研究应该：

• 不管在组织中的表达如何，鉴别在人类转录组中潜在的非靶向的匹配；对于每一组非特异性匹配，都应该提供现有的有关基因敲除小鼠和人类遗传病信息。临床试验方案中应包括监测明显脱靶效应的计划。

• 在小鼠基因与在研药物之间不超过3个错配碱基时，确定在研药物脱靶位点的人类基因与小鼠基因是否足够保守。这样可以预测，如果研发药物出现了脱靶，这些毒性会或者不会在小鼠中有所体现。

• 识别人类线粒体转录组中潜在的非靶向匹配。

• 确定美国人群中不同种族转录组中的非靶向性匹配的变异，以评估种族的差异是否会导致某些种族与其他种族相比，更容易受到非靶向效应的影响。

• 确定不同类型的错配对非靶向效应的影响(即，比较嘌呤与嘌呤或与其它碱基错配)。

靶向宿主因素

对于针对宿主的药物，应该评价靶序列基因编码区的多样性，以确定该药物在不同人群中，是否有疗效的增加或减弱。

如果非临床阶段评价该药物是有效的，此时建议应该对从美国主要种族群体中收集的多个样本进行评估，以确定种族是否与疗效相关。在临床阶段应收集样本，确定对于治疗应答不佳的患者的病毒基因型。

fuke

http://wap.ulabmed.com/content-134-4867-1.html

齐欢畅