对几种乙肝新药的总结与展望 - 学术讨论& HBV English

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sir

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1楼

发表于 2019-3-11 01:18 |只看该作者 |倒序浏览 |打印

本帖最后由 sir 于 2019-3-11 01:56 编辑

以下是个人对于几种乙肝新药的总结与展望，欢迎大家讨论：
1、HBSAG释放抑制剂：REP 2139-Mg
REP 102研究：纳入12名HBeAg阳性患者，单用REP2139，未联合使用干扰素，治疗结束时functional cure患者的比例为1/12=8%（该名患者中途使用了胸腺肽及干扰素）。
REP 301研究：纳入12名HBeAg阴性合并HDV感染患者，方案为REP2139-Ca+pegIFN，治疗结束时functional cure患者的比例为5/11=45%，停药2年后维持functional cure患者的比例为4/11=36%。
REP 401研究：纳入40名HBeAg阴性患者，方案为REP2139-Mg+pegIFN+TDF，治疗结束时functional cure患者的比例为24/40=60%，停药24-48周后维持functional cure患者的比例为14/34=41%。
从疗效来看，40%左右的HBeAg阴性患者可以维持functional cure，目前还没有HBeAg阳性患者联合干扰素的用药数据，参照单药的数据可能效果会差一点。但functional cure高于HBV endpoint会议专家期待的30%的比例，疗效已经算是有很大进步，但是样本量太少而且REP401临床试验的设计不严谨，需要美国phase 2b进一步验证其疗效及安全性。
安全性的问题好像讨论比较多，REP401及REP301纳入的是HBeAg阴性患者，大多数人都发生了ALT flare, ALT最高达到1600，如果控制不好有进展为肝衰竭的风险，因此REP联合用药方案在HBeAg阳性患者中使用可能风险更高，更不太可能用于肝硬化患者。REP计划2020年开始与NIH合作的临床试验，方案和REP401一样是静脉而不是皮下用药，目前看来，如果没有被大公司收购或者合作，感觉REP在短期内很难进入到3期临床。
2、核衣壳抑制剂：ABI-H0731、JNJ-56136379、GLS4、RO7049389、AB-506、QL-007
RNAi：JNJ-3989（ARO-HBV）、ARB-001467（中止）、AB-729、VIR-2218、 GSK3389404
目前核衣壳抑制剂进展比较快，但也只能间接抑制cccDNA，GLS4JHS用药24周也只能降低0.2-0.4log HBsAg，强于核苷类药物，但低于干扰素48周平均降低1log HBsAg，很难实现功能性治愈。ARO-HBV如果没有严重安全性问题，没有脱靶问题及肾毒性问题，用药24-48周可以把HBsAg降到很低水平，再联合使用免疫调节剂可能实现功能性治愈。目前可以使用的免疫调节剂主要还是干扰素，但副作用大而且只有30%左右的人有效，但对于NA经治HBsAg低于100 IU/mL患者应用干扰素效果非常好，但对于应用RNAi降低HBsAg到低水平后联合干扰素效果如何还是未知数，ARB-1467可能有几例联合用药的结果未来会公布。
3、免疫调节剂：RIG-I、TLR7、TLR8、PD-1／L1、治疗性疫苗
目前处于临床研发阶段的免疫调节剂还有RIG-I（SB9200）、TLR7（RO7020531、AL-034/TQ‐A3334）、TLR8（GS9688），SB9200推进较快，但靶点和干扰素类似，而且只有28% 病人有应答，从25mg 、50mg、 100mg对HBsAg下降无明显剂量依赖效应，对于HBeAg阴性患者疗效较好，50%患者HBsAg下降大于0.5log10，目前还没有200mg及400mg的数据，今年应该会有高剂量组数据。TLR7、TLR8激动剂在动物模型中效果很好，但目前已完成的临床试验表明对HBsAg无影响，TLR8-GS9688今年完成2期临床就知道结果了，TLR7、TLR8激动剂的一个问题就是安全性不好无法使用高剂量达到预期疗效。PD-1／L1也有可能用于乙肝的治疗，之前的小样本临床试验中有1例患者实现了功能性治愈，但总体HBsAg无明显下降，而且费用昂贵，可能发生严重自身免疫性肝炎、肺炎等限制了其在乙肝治疗方面的应用。除此之外，作用于凋亡通路的APG-1387、Brinapant在动物实验中效果也非常好，APG-1387在动物实验中的数据比Brinapant还要好，APG-1387今年完成1b临床试验，数据值得期待。
4、展望：如果要实现乙肝的功能性治愈，联合用药是必然的，比较现实的方案是三联方案：核苷（核衣壳抑制剂）+RNAi（或者REP）+免疫调节剂（干扰素、SB9200、治疗性疫苗、TLR7/8）