2018全球慢性乙型肝炎在研新药研发进展盘点

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2018全球慢性乙型肝炎在研新药研发进展盘点
2019-02-27来源：一诺医学作者：略晓薛
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据发表在2018年3月的柳叶刀子刊（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）上的最新研究结果表明，全球目前约有3.0亿左右的慢性乙肝病毒感染者（包括慢性乙型肝炎患者和乙肝病毒携带者），其中主要集中在东亚，南亚，拉哈拉以南的非洲等地区[1]，由于慢性乙型肝炎病毒感染者众多，现已经成为全球重要的公共卫生问题。

乙型肝炎病毒(HBV)感染的迁延不愈可导致肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞肝癌。现阶段我国约有1亿的慢性乙肝病毒感染者，而我国每年新发肝癌病例约占据全球的59%，这其中绝大多数肝癌病例由乙肝病毒感染和丙肝病毒感染所导致。丙肝病毒感染自2013年首款口服直接作用抗病毒药物（DAA）面世后目前治愈率已经达到95%以上，而慢性乙型肝炎的治愈则仍有待基础研究和药物研究的突破。

目前已批准可用的慢性乙型肝炎治疗药物有干扰素类和核苷（酸）类似物两大类。前者代表药物有聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣）、聚乙二醇干扰素α-2b（佩乐能)和普通干扰素，国内近期获批上市的乐复能(Novaferon)本人认为属于类干扰素类药物；后者代表药物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、Levovir (Clevudine)、Besivo (besifovir) 、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、替诺福韦艾拉酚胺 （TAF）。但这两大类药物均只能通过抑制病毒复制来延缓病情，治愈率非常有限，无法实现大范围的彻底治愈，多数使用口服药物的患者需要终生用药。部分患者在现有药物治疗过程中不少出现耐药，甚至包括替诺福韦（TDF）耐药（韩国2017年已有公开的耐药病例报道）。针对替诺福韦耐药病例，研究人员认为新型作用机制药物或成为唯一选择，因此，开发新型治疗方法毫无疑义成为当前迫切需求。

乙肝病毒从进入人体附着到肝细胞并在肝细胞内组装再释放到血液过程中有多重步骤（参见下图）。目前的核苷（酸）类似物通过抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶的活性，同时竞争性抑制核苷酸进入病毒DNA链，终止病毒DNA链的延长，干扰病毒DNA的合成，从而发挥抗病毒作用。干扰素则并不直接杀伤或抑制病毒，主要通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制乙肝病毒的复制；同时还可增强自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，从而起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力。而新型治疗药物将靶点瞄向乙肝病毒全生命周期中各个环节，包括靶向乙肝病毒进入肝细胞、HBx蛋白、cccDNA形成、RNA干扰、HBsAg形成分泌等等，进而开发针对单一靶点或同时作用多个靶点的治疗药物。这些药物目前已有部分进进入临床研究试验，但也有部分仍处在临床前研究阶段。

图片来源：Hepatology

以下仅就本人掌握的2108年有公开进展消息的在研乙肝新药进行简要介绍：

1. 核苷（酸）类似物

当今慢乙肝治疗药物中使用量最大的药物非核苷（酸）类似物莫属，此类药物虽无法彻底治愈、停药后也极易反弹、且用药过程中的耐药问题也较为突出，但作为当前可选不多的药物之一实属无奈。目前国内外均有不少厂家对此类药物进行更新换代，其中主要以开发替诺福韦（TFV）的前药为主。

海普诺福韦（HTS）

海普诺福韦为西安新通药物研究有限公司和广州奇方药业有限公司共同申报的1.1 类新药，据悉，该药日前已获批准进入临床研究。该药物为西安新通在其具有自主知识产权的国家“十三五”重大新药创制“HepDirect”技术平台基础上研制的第二代乙肝靶向新药，属于替诺福韦前药，能靶向性地将药物活性产物投放到肝脏，浓集于肝脏，达到增效减毒作用。大鼠研究表明，该药的肝肾比是替诺福韦的13.4倍，在具有更强和更持久疗效的同时，可以显著改善肾功能和骨骼安全参数。动物药理研究显示，相比替诺福韦，海普诺福韦的用量更小，停药后二周病毒无明显反跳，有望开发为低毒长效口服制剂。

HS-10234片

HS-10234是翰森制药（豪森药业）自主研发的抗病毒1.1类创新药，是一种核苷类逆转录酶抑制剂，预期可用于乙肝治疗。HS-10234是新一代单磷酰胺单酯类的替诺福韦前药，在血浆中非常稳定，因此可提供一种既能提高疗效又能降低毒性与副作用的新型替诺福韦前药。目前正进行HS-10234的III期临床试验，预计于2019年向国家食药监总局提交新药申请，并于2020年在中国获批上市。

TXL (CMX 157)

TXL (CMX 157)是美国 ContraVir 公司开发的在研新药，是一种新型的无环核苷膦酸酯替诺福韦(TFV)前体药物。药物通过酯化作用将TFV转化成部分类脂，再借助细胞的自然脂类吸收路径，使口服生物利用度和细胞靶向作用获得提升，药物在细胞内通过将CMX157转化成TFV二磷酸的形式发生作用。

2018年3月TXL (CMX 157)获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予用于儿童（0至11岁）慢乙肝治疗的孤儿药资质。

目前该药已经在做 Phase II 期临床并在确定最佳的用药剂量（从目前做的试验看估计最终剂量跟TAF不相上下），在跟富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）进行对照的 II 期研究中该药的安全性和耐受性良好，不良反应发生率和实验室检查结果异常两者相似，没有因药物严重不良反应而停药的事件发生，没有剂量限制性毒性或剂量依赖不良反应事件。

而在患有严重肾损伤（RI）受试者中进行的 phase I 期开放标签研究显示，该药50mg每日的剂量观察到替诺福韦（TVF）暴露与300mg替诺福韦（TDF）暴露相当，表明该药对于严重肾损伤（RI）患者不需要进行剂量调整。

国内有关该药的消息：据福建省肝病药物研究重点实验室近期公开公布的2018年度开放课题评审结果通知显示，国内企业南京天海医药科技有限公司正式开始对 ContraVir 公司的在研乙肝新药CMX157（现在正式名称：TXL）及其类似物的合成展开研究工作（个人理解为仿制）。

2.RNA干扰（RNAi）：干扰和破坏病毒RNA

RNA干扰（RNAi）技术诞生于上世纪90年代，是研究人员在研究秀丽新小杆线虫（C. elegans）反义RNA（antisense RNA）过程中发现的，是一种生物在进化过程中高度保守的、由双链RNA（double-stranded RNA，dsRNA）介导的同源RNA高效特异性降解现象。2006年两位美国人因在RNAi机制研究中的贡献获得诺贝尔生理及医学奖，12年后的2018年，首款RNAi疗法药物获得美国药品监管部门批准上市，随后欧洲药品监管部门也批准了该疗法药物的上市，药物是由 Alnylam 公司研发用于成人遗传性转甲状腺素蛋白（hATTR）淀粉样变性引起的周围神经病变治疗的新药ONPATTRO? (patisiran)脂质复合物注射液。

针对慢乙肝治疗RNAi主要靶向乙肝病毒的前基因组RNA（pgRNA）和mRNA水平。自发现至今已有较多研究人员将该技术用于乙型肝炎病毒感染的治疗探索，现已有多款采用 RNAi 技术的药物进入人体临床试验。较有代表性的要数 Arrowhead 公司的 ARC-520、ARC-521 和 ARO-HBV，Alnylam 公司的 Vir-2218（ALN-HBV02），Arbutus 公司的 ARB-1467 、ARB-1740 和 AB-729 ，Roche 公司的 RG6004 ，Benitec 公司的 BB-103，Arcturus公司的 Lunar-HBV，Dicerna 公司的 DCR-HBVS。

ARC-520

ARC-520 是由 Arrowhead 公司研发的一款针对慢乙肝的RNAi新药，也是最早进入Phase II期临床的RNAi在研乙肝新药，用的是 Arrowhead 公司的专有技术EX1进行药物递送。该药研发进程并非一帆风顺，临床研究期间被暂停过后又获得重启，然而在2016年11月由于出现用药非人类灵长类动物的死亡最终公司还是决定终止了该药物的研究，相较而言该药用于人体的临床试验还较为安全。

在今年的欧肝会上，Arrowhead 公司还公布了患者在使用了 ARC-520 停药半年后的随访结果，在该结果中观察到HBeAg阳性患者 HBsAg 平均下降 3.0 log ，max 下降 4.6log，有1例患者实现 HBsAg 水平下降到 1 IU/ml以下。HBeAg 阳性患者 HBcrAg 平均下降 3.4 log ，max 下降 6.1log。HBeAg阴性患者 HBsAg 平均下降 1.0 log ，max 下降2.1 log, 但只有1名患者 HBcrAg 下降 0.7 log 并且仍处于阳性状态。

另据今年发表在 Science Translational Medicine 杂志上的该药用于慢性HBV感染者和黑猩猩的研究治疗表明整合到宿主基因组中的 HBV DNA 可作为 HBsAg 的来源，该研究主要研究人员 Christine I. Wooddell 博士说“对该领域来说这是一个重要的发现并具有广泛的影响，因为以前认为病毒蛋白的产生仅仅依赖于乙肝病毒cccDNA的转录。我们现在可以知道，整合 HBV DNA 也是可以生产循环 HBsAg 的一种方式，而不是仅仅依赖于病毒复制，其还可能在持续抑制免疫系统中起作用，并允许持续的病毒粒子生产。只要有几个能够逃避免疫监视的含cccDNA 的细胞就可以保持持续的慢性感染，因此，只有实现对 HBsAg 的完全免疫控制方可以预防停药后的感染复发，并实现功能性治愈。”

ARC-521

ARC-521是Arrowhead 公司开发的第二款针对慢乙肝治疗的RNAi新药，作为 ARC-520的补充，该款药物公司更希望针对的是那些低 cccDNA 水平的患者。然而在Arrowhead 计划在健康志愿者和HBV患者中进行关于ARC-521 的单剂量和多剂量Phase 1/2 期临床试验后不久，便曝出采用EX1技术递送药物的非人类灵长类动物死亡，最终公司还是决定同ARC-520一样终止了ARC-521的研究。

ARO-HBV

自终止了 ARC-520 和 ARC-521 的研究研究后，Arrowhead 公司利用专有的皮下（subQ）和肝外输送系统重新开发了 RNAi 疗法药物，用于慢乙肝治疗的药物目前已知有 ARO-HBV，该药已经开始了Phase I/II期临床试验。

在旧金山召开的 2018 美国肝病学会（AASLD）年会上 Arrowhead 公司公布了该药 Phase 1 期临床试验结果。结果显示健康志愿者组和慢乙肝患者组用药后均没有严重的AE病例报告，两组的AE均为轻度，约有11％的注射受试者发生轻度注射部位AE，总体而言耐受性良好。

而受试的慢乙肝患者在与NUC联合用药后 HBsAg 的最大降幅高达4.0 log10，并且已经到第85天监测时间点的各个剂量组（ 100, 200, 300 或 400mg 用药）慢乙肝患者均实现 HBsAg降低> 1.0 log10。在第二剂和第三剂用药后还观察到了额外的HBsAg降低。

在研究的24名慢乙肝患者中，21名基线时HBsAg> 100 IU / ml，目前有17名达到 HBsAg <100, 7名≤10, 4名≤1。基线时其他病毒参数均在LLOQ以上的慢乙肝患者中，ARO-HBV 用药后均有所改善，包括降至BLQ以下的：HBV DNA（2/7），HBV RNA（8/14），HBeAg（0/11）和 HBcrAg（ 3/15）。

Vir-2218（ALN-HBV02）

Vir-2218 是 Alnylam 公司用增强稳定化学加（ESC +）GalNAc结合物递送平台开发用于慢乙肝治疗的 RNAi 新药，之前称为ALN-HBV02，公司将其授权给Vir Biotechnology 进行临床开发后改名为 Vir-2218 。最近公司已跟Vir Biotechnology联合宣布将 VIR-2218 推进 Phase 1/2 期临床。

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5.HBsAg抑制剂（HBsAg Inhibitors）

HBsAg 抑制剂主要通过干扰乙肝表面抗原的产生来实现抗乙肝病毒目的。该类药物目前的代表药物是核酸聚合物(NAPs)类药物，代表药物有 REP 2139 和 REP 2165，这两款药物均为加拿大公司 Replicor 研发，目前已经在Phase II 期临床研究。目前的研究发现 NAPs 具有清除循环中乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的独特能力，其通过阻止HBsAg 从感染的肝细胞分泌，潜在地干扰亚病毒颗粒的释放。此外，还有 Roche 公司的RO7020322(RG7834) 。

REP 2139 & REP 2165

已公布的2期临床研究（ REP 301 研究，NCT02233075) 显示 REP 2139 跟 pegIFN 联合用药使 5/12名慢乙肝患者获得功能性控制，并在撤掉所有抗病毒药物后5名患者的HBV维持着功能性清除(HBsAg < LLOQ, HBV DNA < LLOQ)。

REP 301研究的24周随访结束时，5名实现HBV感染功能性控制的患者仍然有4名持续维持着功能性控制。第五位患者的 HBV感染仍然得到很好的控制（HBV DNA
随后进行的REP 401研究（NCT02565719）主要是评估 REP 2139-Mg（临床）或 REP 2165-Mg 联合富马酸替诺福韦二吡呋酯 （TDF）和聚乙二醇化干扰素α-2a（pegIFN）治疗慢性HBeAg阴性HBV感染的安全性和有效性。在该研究中40名患者随机（1：1）进入实验组（TDF 48周，pegIFN 和 REP 2139-Mg / REP 2165-Mg）或对照组（48周TDF + pegIFN）。24 周治疗后，由于HBsAg 反应较差，所有对照组患者均进行了48周的实验治疗。

伴随 REP 2139-Mg / REP 2165-Mg 暴露，在38/40例患者中观察到转氨酶升高。这些升高均自行缓解且无症状并与治疗期间血清 HBsAg 的降低相关。 实验治疗期间，HBsAg减少如下：在36/40患者中从基线开始> 1log，在28/40患者中<1IU / mL，在24/40患者中<0.05IU / mL。

HBsAg 血清学转换（> 10 mIU / mL）发生在24/40例患者中，12/40患者的滴度> 1000 mIU / mL，10/40患者的滴度> 10,000 mIU / mL 。 在完成治疗且≤24周随访的患者中，HBV感染的功能性控制目前持续维持着。

对于≥24周随访的功能性控制患者，20/26 患者 HBsAg 目前≤10IU / mL，14/26患者≤0.05IU / mL（LLOQ）。ALT 和 AST 在25/26例患者中正常化（<50 U / L）。 此外，目前在 21/26 例患者中观察到治疗结束时肝脏硬度中位数下降，16/26例患者正常（<7 kPa），肝功能正常化和肝硬化中位数下降也表明这些患者纤维化的逆转。

对于研究中观察到一小部分患者在 REP 2139 治疗过程中的 HBsAg 降低只有非常小的滴度(< 1 log)，研究人员后续进行的研究发现乙肝病毒完整的前S / S ORF氨基酸序列对REP 2139-Ca 治疗的反应没有直接影响。

RG7834

RG7834 是一款由Roche公司研发的用于慢乙肝治疗的新药，属于HBsAg抑制剂类药物。不过据说因为药物的神经毒性公司已经放弃了改款药物的研究。

2017年发表的研究结果显示，在HBV自然感染试验和HBV感染的尿激酶型纤溶酶原激活因子/重症联合免疫缺陷人源化小鼠模型中，单用RG7834或RG7834和恩替卡韦联合应用研究显示。核苷（酸）类似物可以有效降低病毒血清学水平，但不能有效降低HBV抗原表达，而RG7834的作用特征与核苷（酸）类似物不同，除了可以降低病毒水平，还可以显着降低包括HBsAg等病毒蛋白的水平。表达水平分析表明，应用RG7834治疗可以使HBV mRNAs水平快速选择性下降。

在HBV感染的人源化小鼠模型中，恩替卡韦治疗对HBsAg水平无显着影响，与之相比，RG7834口服治疗可以使HBsAg水平平均下降1.09 log；此外，联合应用RG7834、恩替卡韦和聚乙二醇干扰素-α，可以使人源化小鼠的HBV DNA和HBsAg水平均显着下降。