衣壳装配调节剂NVR 3-778在慢性HBV感染患者中的抗病毒活性，

StephenW

Gastroenterology. 2019 Jan 5. pii: S0016-5085(18)35438-6. doi: 10.1053/j.gastro.2018.12.023. [Epub ahead of print]
Antiviral Activity, Safety, and Pharmacokinetics of Capsid Assembly Modulator NVR 3-778 in Patients with Chronic HBV Infection.
Yuen MF1, Gane EJ2, Kim DJ3, Weilert F4, Chan HLY5, Lalezari J6, Hwang SG7, Nguyen T8, Flores O9, Hartman G10, Liaw S11, Lenz O12, Kakuda TN13, Talloen W14, Schwabe C15, Klumpp K16, Brown N17.
Author information

1
    Chair Professor, Department of Medicine, Queen Mary Hospital, University of Hong Kong, Hong Kong. Electronic address: [email protected].
2
    Professor of Medicine, University of Auckland, Auckland, New Zealand.
3
    Professor, Department of Internal Medicine, Hallym University, Chuncheon Sacred Heart Hospital, Gangwon-do, Republic of Korea.
4
    Gastroenterologist, Waikato Hospital, Hamilton, New Zealand.
5
    Professor, Department of Medicine and Therapeutics, Prince of Wales Hospital, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong.
6
    Medical Director, Quest Clinical Research, San Francisco, CA, USA.
7
    Professor, Department of Internal Medicine, CHA Bundang Medical Center, Gyeonggi-do, Republic of Korea.
8
    Medical Director, Research and Education, Inc., San Diego, CA, USA.
9
    Chief Scientific Officer, Novira Therapeutics, Doylestown, PA, USA.
10
    Vice President of Chemistry, Novira Therapeutics, Doylestown, PA, USA.
11
    Senior Director, Clinical Operations, Novira Therapeutics, Doylestown, PA, USA.
12
    Compound Development Team Leader, Janssen Pharmaceutica NV, Beerse, Belgium.
13
    Scientific Director, Clinical Pharmacology, Janssen Biopharma, South San Francisco, CA, USA.
14
    Biostatistician (Senior Manager), Janssen Pharmaceutica NV, Beerse, Belgium.
15
    Managing Director, Auckland Clinical Studies, Auckland, New Zealand.
16
    Vice President, Discovery Research, Novira Therapeutics, Doylestown, PA, USA.
17
    Chief Medical Officer, Novira Therapeutics, Doylestown, PA, USA.

Abstract
BACKGROUND & AIMS:

NVR 3-778 is a first-in-class hepatitis B virus (HBV) capsid assembly modulator that can inhibit HBV replication. We performed a proof-of-concept study to examine the safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of NVR 3-778 in patients with chronic hepatitis B virus (HBV) infection.
METHODS:

We performed a phase 1 study in 73 HB e antigen (HBeAg)-positive patients with chronic HBV infection without cirrhosis. In a 2-part study (part 1 in New Zealand and part 2 in Hong Kong, Singapore, Taiwan, Korea, and the United States), patients were randomly assigned to groups that were given oral NVR3-778 (100 mg, 200 mg, or 400 mg daily or 600 mg or 1000 mg twice daily) or placebo for 4 weeks. Additional groups received combination treatment with pegylated interferon (pegIFN) and NVR3-778 (600 mg twice daily) or pegIFN with placebo.
RESULTS:

Reductions in serum levels of HBV DNA and HBV RNA were observed in patients receiving ≥1200 mg/day NVR 3-778. The largest mean reduction in HBV DNA was observed in the group given NVR 3-778 plus pegIFN (1.97 log10 IU/mL), compared with the groups given NVR 3-778 or pegIFN alone (1.43 log10 IU/mL and 1.06 log10 IU/mL, respectively). The mean reduction in HBV RNA was also greatest in the group given NVR 3-778 plus pegIFN (2.09 log10 copies/mL), compared with the groups given NVR 3-778 or pegIFN alone (1.42 log10 copies/mL and 0.89 log10 copies/mL, respectively). There was no significant mean reduction in HBsAg during the 4-week treatment period. There were no discontinuations and no pattern of dose-related adverse effects with NVR 3-778.
CONCLUSIONS:

In a phase 1 study of HBeAg-positive patients with chronic HBV infection without cirrhosis, NVR 3-778 was well tolerated and demonstrated antiviral activity. The agent reduced serum levels of HBV DNA and HBV RNA - to the greatest extent in combination with pegIFN. The observed reductions in HBV RNA confirmed the novel mechanism of NVR 3-778.

Copyright © 2018 AGA Institute. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.
KEYWORDS:

capsid inhibitor; clinical trial; encapsidation; hepatitis B treatment

PMID:
    30625297
DOI:
    10.1053/j.gastro.2018.12.023

StephenW

消化内科。 2019年1月5日.pii：S0016-5085（18）35438-6。 doi：10.1053 / j.gastro.2018.12.023。 [提前打印]
衣壳装配调节剂NVR 3-778在慢性HBV感染患者中的抗病毒活性，安全性和药代动力学。
Yuen MF1，Gane EJ2，Kim DJ3，Weilert F4，Chan HLY5，Lalezari J6，Hwang SG7，Nguyen T8，Flores O9，Hartman G10，Liaw S11，Lenz O12，Kakuda TN13，Talloen W14，Schwabe C15，Klumpp K16，Brown N17 。
作者信息

1
    香港大学玛丽医院医学系讲座教授。电子地址：[email protected]。
2
    新西兰奥克兰大学医学教授。
3
    韩国江原道春川圣心医院Hallym大学内科教授。
4
    新西兰汉密尔顿怀卡托医院胃肠病学家。
五
    香港中文大学威尔斯亲王医院医学及治疗学系教授。
6
    美国加利福尼亚州旧金山Quest Clinical Research医疗总监。
7
    韩国京畿道CHA盆唐医疗中心内科教授。
8
    美国加利福尼亚州圣地亚哥研究与教育公司医疗总监。
9
    美国宾夕法尼亚州Doylestown的Novira Therapeutics首席科学官。
10
    美国宾夕法尼亚州Doylestown的Novira Therapeutics化学副总裁。
11
    美国宾夕法尼亚州Doylestown的Novira Therapeutics公司临床运营高级总监。
12
    复合开发团队负责人，比利时Beerse的Janssen Pharmaceutica NV。
13
    美国加利福尼亚州南旧金山Janssen Biopharma临床药理学科学主任。
14
    生物统计学家（高级经理），Janssen Pharmaceutica NV，比利时Beerse。
15
    新西兰奥克兰奥克兰临床研究总经理。
16
    美国宾夕法尼亚州Doylestown的Novira Therapeutics发现研究副总裁。
17
    美国宾夕法尼亚州Doylestown的Novira Therapeutics首席医疗官。

抽象
背景与目的：

NVR 3-778是一种能够抑制HBV复制的一流乙型肝炎病毒（HBV）衣壳装配调节剂。我们进行了概念验证研究，以检查NVR 3-778在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者中的安全性，药代动力学和抗病毒活性。
方法：

我们对73名HB e抗原（HBeAg）阳性患者进行了1期研究，该患者患有无肝硬化的慢性HBV感染。在一项由两部分组成的研究中（新西兰的第1部分和香港，新加坡，台湾，韩国和美国的第2部分），患者被随机分配到口服NVR3-778（100 mg，200 mg）的组中，或每日400毫克或每日两次600毫克或1000毫克）或安慰剂，持续4周。另外的组接受聚乙二醇化干扰素（pegIFN）和NVR3-778（600mg，每天两次）或pegIFN与安慰剂的组合治疗。
结果：

在接受≥1200mg/天NVR 3-778的患者中观察到血清HBV DNA和HBV RNA水平的降低。在给予NVR 3-778加pegIFN（1.97 log10 IU / mL）的组中观察到HBV DNA的最大平均减少，与给予NVR 3-778或单独pegIFN的组相比（1.43 log10 IU / mL和1.06 log10 IU /分别为mL）。与给予NVR 3-778或单独pegIFN的组（1.42 log10拷贝/ mL和0.89 log10拷贝/组）相比，给予NVR 3-778加pegIFN（2.09 log10拷贝/ mL）的组中HBV RNA的平均降低也最大。分别为mL）。在4周治疗期间，HBsAg没有显着的平均降低。 NVR 3-778没有中断并且没有剂量相关副作用的模式。
结论：

在一项针对无肝硬化慢性HBV感染的HBeAg阳性患者的1期研究中，NVR 3-778耐受性良好且具有抗病毒活性。该药物与pegIFN联合使用可最大程度地降低HBV DNA和HBV RNA的血清水平。观察到的HBV RNA减少证实了NVR 3-778的新机制。

版权所有©2018 AGA Institute。由Elsevier Inc.出版。保留所有权利。
关键词：

衣壳抑制剂;临床试验;包壳;乙型肝炎治疗

结论：
    30625297
DOI：
    10.1053 / j.gastro.2018.12.023

mingbai

衣壳抑制剂可以降低hbv_rna，但hbsag没有显著降低，还是有降的吧？

StephenW

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衣壳抑制剂2类(Class 2)Cpam允许形成没有pgRNA和hbvdna的空衣壳。因此将导致血清hbv dna和rna显着下降.  
问题是：hbvdna的快速和持续下降是否会导致cccDNA库的减少？

mingbai

衣壳抑制剂作用机理不是抑制dna的复制，让它慢慢减少吗？cccdna的半衰期是2个月，复制受到抑制的话，病毒库应该会减少吧

StephenW

回复 mingbai 的帖子

dna的复制, 从pgRNA到hbvdna必须在衣壳内进行. Cpam Class 2加速衣壳的形成, 在pgRNA进入衣壳之前. 因此，空衣壳中没有pgRNA，没有从pgRNA到rc-dna的反向翻译(reverse transcription), 因此没有rc-DNA再循环到细胞核并且没有释放新的病毒粒子.

newchinabok

这个药不强效，上市无望，和干挠素联合试验也无多大有用信息，试验时间不够长。鸡肋都算不上，不关注