5-氨基噻吩-2,4-二甲酰胺类似物作为乙型肝炎病毒衣壳组装效

StephenW

Eur J Med Chem. 2018 Dec 21;164:179-192. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.12.047. [Epub ahead of print]
5-Aminothiophene-2,4-dicarboxamide analogues as hepatitis B virus capsid assembly effectors.
Tang J1, Huber AD2, Pineda DL3, Boschert KN4, Wolf JJ5, Kankanala J1, Xie J1, Sarafianos SG6, Wang Z7.
Author information

1
    Center for Drug Design, College of Pharmacy, University of Minnesota, Minneapolis, MN, 55455, USA.
2
    Christopher S. Bond Life Sciences Center, University of Missouri, Columbia, MO, 65211, USA; Department of Veterinary Pathobiology, College of Veterinary Medicine, University of Missouri, Columbia, MO, 65211, USA.
3
    Christopher S. Bond Life Sciences Center, University of Missouri, Columbia, MO, 65211, USA; Department of Biochemistry, University of Missouri, Columbia, MO, 65211, USA.
4
    Christopher S. Bond Life Sciences Center, University of Missouri, Columbia, MO, 65211, USA; Department of Nutrition and Exercise Physiology, University of Missouri, Columbia, MO, 65211, USA.
5
    Christopher S. Bond Life Sciences Center, University of Missouri, Columbia, MO, 65211, USA; Department of Molecular Microbiology & Immunology, School of Medicine, University of Missouri, Columbia, MO, 65211, USA.
6
    Christopher S. Bond Life Sciences Center, University of Missouri, Columbia, MO, 65211, USA; Department of Biochemistry, University of Missouri, Columbia, MO, 65211, USA; Department of Molecular Microbiology & Immunology, School of Medicine, University of Missouri, Columbia, MO, 65211, USA.
7
    Center for Drug Design, College of Pharmacy, University of Minnesota, Minneapolis, MN, 55455, USA. Electronic address: [email protected].

Abstract

Chronic hepatitis B virus (HBV) infection represents a major health threat. Current FDA-approved drugs do not cure HBV. Targeting HBV core protein (Cp) provides an attractive approach toward HBV inhibition and possibly infection cure. We have previously identified and characterized a 5-amino-3-methylthiophene-2,4-dicarboxamide (ATDC) compound as a structurally novel hit for capsid assembly effectors (CAEs). We report herein hit validation through studies on absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME) properties and pharmacokinetics (PK), and hit optimization via analogue synthesis aiming to probe the structure-activity relationship (SAR) and structure-property relationship (SPR). In the end, these medicinal chemistry efforts led to the identification of multiple analogues strongly binding to Cp, potently inhibiting HBV replication in nanomolar range without cytotoxicity, and exhibiting good oral bioavailability (F). Two of our analogues, 19o (EC50 = 0.11 μM, CC50 > 100 μM, F = 25%) and 19k (EC50 = 0.31 μM, CC50 > 100 μM, F = 46%), displayed overall lead profiles superior to reported CAEs 7-10 used in our studies.

PMID:
    30594676
DOI:
    10.1016/j.ejmech.2018.12.047

StephenW

Eur J Med Chem。 2018年12月21日; 164：179-192。 doi：10.1016 / j.ejmech.2018.12.047。 [提前打印]
5-氨基噻吩-2,4-二甲酰胺类似物作为乙型肝炎病毒衣壳组装效应物。
Tang J1，Huber AD2，Pineda DL3，Boschert KN4，Wolf JJ5，Kankanala J1，Xie J1，Sarafianos SG6，Wang Z7。
作者信息

1
    美国明尼苏达州明尼阿波利斯市明尼苏达大学药学院药物设计中心，55455，美国。
2
    Christopher S. Bond生命科学中心，密苏里大学，哥伦比亚，密苏里州，65211，美国;美国密苏里大学兽医学院兽医病理学系，美国密苏里州，65211，美国。
3
    Christopher S. Bond生命科学中心，密苏里大学，哥伦比亚，密苏里州，65211，美国;密苏里大学生物化学系，哥伦比亚，密苏里州，65211，美国。
4
    Christopher S. Bond生命科学中心，密苏里大学，哥伦比亚，密苏里州，65211，美国;美国密苏里大学营养与运动生理学系，美国密苏里州，65211，美国。
五
    Christopher S. Bond生命科学中心，密苏里大学，哥伦比亚，密苏里州，65211，美国;美国密苏里大学医学院分子微生物学与免疫学系，美国密苏里州，65211，美国。
6
    Christopher S. Bond生命科学中心，密苏里大学，哥伦比亚，密苏里州，65211，美国;密苏里大学生物化学系，哥伦比亚，密苏里州，65211，美国;美国密苏里大学医学院分子微生物学与免疫学系，美国密苏里州，65211，美国。
7
    美国明尼苏达州明尼阿波利斯市明尼苏达大学药学院药物设计中心，55455，美国。电子地址：[email protected]。

抽象

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是一种主要的健康威胁。目前FDA批准的药物不能治愈HBV。靶向HBV核心蛋白（Cp）为HBV抑制和可能的感染治愈提供了有吸引力的方法。我们之前已经鉴定并表征了5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酰胺（ATDC）化合物作为衣壳组装效应物（CAE）的结构新颖命中。我们通过研究吸收，分布，代谢和排泄（ADME）特性和药代动力学（PK）来报告验证，并通过模拟合成进行优化，旨在探索结构 - 活性关系（SAR）和结构 - 性质关系（SPR） 。最后，这些药物化学努力导致鉴定了与Cp强烈结合的多种类似物，有效抑制纳摩尔范围内的HBV复制而没有细胞毒性，并且表现出良好的口服生物利用度（F）。我们的两个类似物，19o（EC50 =0.11μM，CC50>100μM，F = 25％）和19k（EC50 =0.31μM，CC50>100μM，F = 46％），显示出优于报告的CAE的总体铅曲线7 -10用于我们的研究。

结论：
    30594676
DOI：
    10.1016 / j.ejmech.2018.12.047