2018总结】慢性乙肝的治疗现状和未来发展趋势

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2018总结】慢性乙肝的治疗现状和未来发展趋势
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引言
慢性乙肝全球发病率最高的传染病之一，感染人群庞大，且与肝硬化、肝癌等疾病的发生密切相关。目前，全球已上市部分控制乙肝病情的有效药物，如干扰素、核苷药物等，特别是替诺福韦艾拉酚胺（TAF）因良好的安全性和有效性，被称为史上最好的乙肝药物。但对于乙肝的彻底治愈或功能性治愈，目前仍无有效的办法。本文将介绍慢性乙肝的治疗现状和未来乙肝治疗的发展趋势，并着重盘点当前乙肝新药在研情况，以飨读者。



流行病学和用药市场


全球范围内，乙肝患者多达3.5-4亿，我国是乙肝高发国，约有9000万左右的乙肝病毒携带者，约占我国总人口数的8%-10%，慢性乙肝患者（肝脏已出现炎性病变）约2000万人，需要治疗的患者约1000万人。目前，慢性乙肝尚无法彻底治愈，患者需要长期服药维持治疗，通常情况下需至少持续服药2年左右时间才能较稳定的控制病情。



我国治疗乙肝用药的市场规模已从2011年的68.81亿元增长到2015年的162.76亿元，CAGR为22.4%。根据GlobalData的数据，未来十年，中国仍将是最大的乙肝市场，预计到2020年我国乙肝用药市场规模将达到200亿元，远期将达300亿。





现有治疗手段


截至2018年12月，全球已上市乙肝治疗药物主要包括：抗乙肝病毒药、预防性疫苗和免疫刺激剂三大类，其中抗病毒药占主流，抗病毒类包括：核苷类和干扰素类（表1）。2016年11月10日，替诺福韦艾拉酚胺（TAF，又称磷丙替诺福韦）以Vemlidy的商品名获得FDA批准，是近10年来FDA批准的首个乙肝药物，也被认为是史上最好的乙肝药物。TAF是乙肝临床标准用药替诺福韦（TDF）的前药，因为具有较高的血液稳定性，可以有效递达至肝细胞，因此TAF在剂量低于TDF十分之一（25mg/300mg）的情况下就能发挥与后者相当的疗效，还可避免血液中替诺福韦浓度过高，提高了安全性。2018年11月，CFDA批准TAF在中国的上市申请，用于治疗成人和青少年（12岁以上，体重超过35kg）慢性乙型肝炎。



表1 美国FDA批准上市的乙肝抗病毒治疗药物





来源：Hepaititis B Foundation官网，中南创投整理



根据中国2015年《慢性乙型肝炎防治指南》，乙肝治疗药物主要分为两类：干扰素类和核苷类。用于慢性乙肝治疗的干扰素主要有IFN-α和PEGIFN-α。由于干扰素的副作用较大且应答率低，目前临床上更多使用的是核苷类药物。在我国，核苷类乙肝用药约占乙肝用药市场的80%，逐渐成为治疗乙肝的主流用药。在TAF上市之前，我国常用的核苷类药物主要有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替诺福韦酯等（表2）。



表2 目前我国主要乙肝治疗药物及功能分析





来源：新浪医药新闻，中南创投整理



干扰素具有HBeAg血清转换率高、应答持久、不产生耐药等优点，但应答率较低（20%~30%），且存在较为明显的毒副作用；核苷类药物虽然可以有效降低患者体内的病毒滴度，改善转氨酶指标，但不能有效的清除cccDNA和降低HBeAg和HBsAg，不能提升人体特异性的免疫功能和清除病毒，且容易产生耐药，停药后复发率高。因此，目前临床尚无有效治疗（实现治愈或功能性治愈）乙肝的药物（表3）。因此需要研发针对不同靶点的新型强效抗HBV药物，为实现多靶点药物联合抗HBV治疗奠定基础，为慢性HBV的治疗提供更多手段。



表3 干扰素和核苷类药物的优缺点分析





来源：公开资料，中南创投整理

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在研药物


乙肝病毒是一类存在于细胞核内，结构更稳定、功能更复杂的DNA病毒，比丙肝病毒更难清除。如图1所示，HBV经与受体结合进入肝细胞后脱去衣壳，病毒DNA进入肝细胞核，在DNA聚合酶等的作用下形成超螺旋的共价、闭合、环状DNA分子（cccDNA），转录成3个短的信使RNA，编码3种表面蛋白和1个长的前基因组RNA(pgRNA)，除编码核心抗原、e抗原和反转录酶外，pgRNA还作为病毒反转录模板，反转录为负链DNA，进而合成正链DNA，形成含有rcDNA的成熟核心颗粒。成熟核心颗粒在细胞质中裹上包膜蛋白成为成熟病毒体释放至肝细胞外，部分可再次入胞核补充cccDNA。在此过程中，还会产生千倍于成熟病毒颗粒的不含有病毒DNA的HBV空壳，这类空壳上附着大量HBsAg，从而干扰人体正常的免疫功能。



cccDNA是乙肝病毒前基因组RNA复制的原始模板，一般认为，只有清除了细胞核内的cccDNA，才能彻底消除乙肝患者病毒携带状态，实现乙肝的彻底治愈。因此，研究认为，理想的抗HBV药物应具备以下条件：①具有强效的抑制病毒复制能力，耐药发生率低；②可激发宿主自身的抗病毒免疫应答能力；③具有良好的安全性；④作用持久，停药无反跳；⑤可最终清除病毒。目前临床应用的抗HBV药物尚不能完全满足上述要求。



一直以来，国内外药企都投入巨大的资源用于乙肝新药的研发，在彻底治愈乙肝的方向上不断取得新突破。陆续开发了进入抑制剂（Entry Inhibitors）、核衣壳抑制剂（Capsid Inhibitors）、SiRNA、表面抗原抑制剂（HBsAg Inhibitors）、免疫调节剂（Immunodulators）、基因编辑（Gene Editing）等产品或技术用于乙肝的治疗，以期通过药物组合实现治愈乙肝或功能性治愈的目的。其中，以SiRNA、核衣壳抑制剂和免疫调节剂的研发较为火热，处于临床阶段的品种也较多。



图1 乙肝治疗靶点分析





来源：Cold Spring Harbor Perspectives，中南创投整理



1.进入抑制剂



阻止病毒入胞是预防病毒感染和防止病毒感染后肝内扩散的一种重要手段，也是抗病毒治疗的一个重要靶点。病毒进入肝细胞内之前，有一个黏附过程，有报道称HBV最初的黏附过程与肝细胞相关的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的糖侧链存在相关性，进一步研究显示病毒通过包膜蛋白抗原环硫酸乙酰肝素结合位点与肝细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖静电结合，随着聚集病毒颗粒的增加而二者的亲和力增强，进而介导病毒入胞。



Hepatera公司研发的乙肝病毒进入抑制剂Myrcludex B不仅能有效阻止HBV在感染肝脏内肝细胞间的扩散，而且能抑制最初感染的肝细胞内病毒cccDNA储存库的扩增。因此研发病毒侵入抑制剂，使之与现有的抗病毒药物联用，有可能显著提高疗效。Myrcludex B目前处于临床2期，用于慢性HBV/HDV合并感染的治疗。



2.SiRNA



RNAi是双链RNA（dsRNA）特异性的结合到与之序列互补的mRNA上，导致mRNA降解，从而介导的转录水平基因表达抑制。科研人员和制药企业对于RNAi用于治疗HBV感染进行了尝试，虽然目前这一领域尚无产品获批上市，但已有多个候选物处于临床阶段。这一领域的主要公司有Arbutus、Roche、Arrowhead、Alnylam等。



Arbutus共有2款产品进入到临床2期，ARB-1467和ARB-1740，这2款产品使用的是同样的脂质纳米颗粒（LNP）递送技术，区别在于ARB-1740使用了不同的RNAi触发分子。在临床前试验中，ARB-1740表现出了更大的潜力。但在II期临床中与ARB-1467相比并无明显的效力优势。因此，在2018年10月，Arbutus停止了对ARB-1740的开发，而继续推进ARB-1467的研发。另外，AB-729（GalNAc结合的RNAi）已于2018年10月进入到临床阶段。此外，Arbutus后续管线还有ARB-880、ARB-1820、ARB-168786、ARB-270729，具体消息目前公布不多。



Arrowhead 公司的ARC-520、ARC-521此前的临床表现也非常抢眼，但由于种种原因，公司已于2017年宣布终止了这两款药物的临床研究。ARO-HBV是公司第三代皮下给药临床候产品，设计用于沉默所有HBV基因产品，包括来源于cccDNA和整合DNA的转录产物。在啮齿动物模型中实现降低99.9%的HBsAg，HBeAg和HBV DNA。在非GLP大鼠探索性毒理学研究中，高达300 mg/kg（人类预期剂量的75-100倍）未观察到临床化学物质的变化，并且没有组织病理学表明具有器官毒性。该产品于2017年底提交了Phase 1/2期IND，已于2018年2月进入临床阶段。



ALN-HBV是Alnylam公司开发的RNAi产品，在临床前HBV感染的动物模型中，ALN-HBV展示了针对血浆HBsAg强大而持久的抑制能力。但2018年11月，Alnylam终止了对ALN-HBV的开发，转而将和Vir合作开发的药物Vir-2218推进I/II期临床。Vir-2218之前的研发代码为ALN-HBV02，由Alnylam研制并已授权给Vir公司。Vir-2218能够抑制所有HBV蛋白的表达，包括HBsAg，帮助患者自身对HBV的免疫应答，从而为慢性HBV患者提供潜在的功能性治愈。Vir-2218首个人体给药研究的启动，也标志着Alnylam公司ESC+GalNAc共轭递送平台的首次临床应用。2018年12月，中国创新药公司腾盛博药与Vir Biotechnology达成相关协议，将在中国开展VIR-2218的临床开发工作。



RG6004是由Roche开发的RNAi，目前处于临床1/2期，公司暂未公布关于本产品的相关信息。



其他公司如Benitec、Arcturus、Dicerna等的在研产品尚处于临床前阶段。

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3.核衣壳抑制剂



HBV核衣壳在病毒复制和病毒稳定性方面的多重作用，抑制核衣壳的形成可以抑制HBV病毒组装和DNA复制，从而抑制病毒复制，恢复自主免疫功能，阻断新肝细胞的感染，减少并最终消除感染的肝细胞，从而提高乙肝的治愈率。全球范围内有多家制药公司围绕核衣壳抑制剂进行了布局，仅2018年就有多个核衣壳抑制剂进入临床阶段。目前全球在研的HBV衣壳蛋白抑制剂从化合物结构上以两大类为主：杂环二氢嘧啶类（以Roche、东阳光、齐鲁为代表）和磺酰胺类（以Janssen、Arbutus、Assembly为代表）。



Janssen有2款核衣壳抑制剂在临床阶段，NVR 3-778和JNJ 56136379，前者是从Novira收购而来，后者由Janssen自主研发。NVR 3-778因其活性不高、临床2期效果不佳于2018年11月被Janssen放弃；JNJ 56136379的活性“数十倍”优于NVR 3-778，是Janssen重点推进品种，已于2018年10月进入临床2期。



Assembly目前有2款产品ABI-H0731和ABI-H2158分别处于临床2期和临床1期。ABI-H0731是从不同的化学系列中衍生出的高选择性强效多核心蛋白变构调节剂(CpAMs)。CpAMs对HBV生命周期中核心蛋白发挥作用的多个关键点有影响，可改变HBV生存至关重要的核心蛋白的活性，也可通过干扰HBV复制的多个环节（包括cccDNA）发挥抗病毒作用。ABI-H0731项目的开发重点是提高慢性HBV感染患者的功能治愈率。临床1b结果显示，ABI-H0731表现出很好的抗病毒活性，在每日300 mg剂量下，HBV DNA平均下降2.8 log10 IU/mL，最大下降4.1 log10 IU/mL。ABI-H0731已被FDA授予了快速通道认定，正在进行2项临床2a试验，预计2019年完成。公司第二个产品ABI-H2158也于2018年10月进入临床1a期，另外还有第三个备选产品ABI-H3733处于临床前阶段。



Arbutus也有2款产品AB-423和AB-506处于临床1期，其中备选产品AB-506是公司第二代核衣壳抑制剂，比AB-423具有更好的药效和药代动力学，2018年10月进入临床1期。



中国药企东阳光在研的Morphothiadin (GLS4)是目前进展较快的核衣壳抑制剂之一，该产品是基于拜耳的Bay41-4109，经过结构优化和活性筛选获得的一款化合物，具有全新的作用靶点。它能与乙肝病毒的核心蛋白二聚体结合，干扰衣壳的组装和它的功能，高强度抑制乙肝病毒的复制。2016年东阳光药启动了这款新药在中国的2/3期临床试验，目前正在进行临床2期试验。



同类母核结构的RG7907（Roche）、QL-007（齐鲁制药）也于2018年进入到临床1期。



4.HBsAg抑制剂



HBsAg是成熟HBV表面的糖基化包膜蛋白，由HBV外膜基因编码合成，这些分泌到血液循环里的病毒抗原（表面抗原亚病毒颗粒为主）抑制了人体免疫系统对HBV病毒的免疫，在对HBV的“免疫耐受”及慢乙肝的发生发展过程中扮演了重要角色。因此，清除HBsAg，恢复人体的正常免疫功能是实现慢性乙肝治愈和功能性治愈的重要途径。



目前处于临床阶段的HBsAg抑制剂是加拿大Replicor公司在研的2款产品，REP 2139和REP 2165，均处于临床2期。REP 2139-Ca可以干扰亚病毒颗粒的形成并阻止HBsAg从细胞中释放。该化合物是一种含有硫代磷酸酯键的核酸聚合物(NAP)，具有广谱抗病毒活性，作用类似于寡核苷酸且不产生耐药性。公司2018年4月公布的2期临床数据显示，在接受治疗的30例患者中，REP 2139加Viread和干扰素治疗12周，29名患者达到血清HBsAg降低1 log以上，14例患者完全检测不到HBsAg，显示出非常好的临床疗效。



REP 2165是经过额外设计的REP 2139，在保持完整抗病毒活性的前提下，降解率更快，从而能放缓该药物在肝脏中的累积。在临床前试验中，它的抗病毒能力与Rep2139相当。



5.反义RNA



反义分子能结合病毒的mRNA，防止它们进一步生成蛋白质，从而抑制乙肝病毒的复制。目前处于临床阶段的两款反义RNA新药都由Ionis与GSK合作带来的。IONIS-HBVLRx是一种使用了配体共轭反义（LICA）技术的药物，这种技术通过增强药物向靶点组织肝脏的输送，从而增加药物的药效，从而减少乙肝相关蛋白的产生。因此该产品被设计用于降低跟乙肝病毒感染和复制相关的病毒蛋白，包括乙肝表面抗原（HBsAg）。IONIS-HBVRx也是一种反义药物，是配体共轭反义（LICA）技术的2.0代产品。这两款药物公开公布的临床前或临床数据较少。

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太长了，自己去看（药融圈微信公众号）

hchu

      "REP 2139-Ca可以干扰亚病毒颗粒的形成并阻止HBsAg从细胞中释放。该化合物是一种含有硫代磷酸酯键的核酸聚合物(NAP)，具有广谱抗病毒活性，作用类似于寡核苷酸且不产生耐药性。公司2018年4月公布的2期临床数据显示，在接受治疗的30例患者中，REP 2139加Viread和干扰素治疗12周，29名患者达到血清HBsAg降低1 log以上，14例患者完全检测不到HBsAg，显示出非常好的临床疗效。“
   
     这个药似乎是最好的、离我们最近的新药。

小猛

看的眼花缭乱了。
只要一个能根治的药物出现就够了。

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小猛 发表于 2018-12-27 13:23
看的眼花缭乱了。
只要一个能根治的药物出现就够了。

一个药根本治愈不了hbv，所以要眼花缭乱