台湾关于慢性乙型肝炎管理的共识声明

StephenW

J Formos Med Assoc. 2018 Dec 5. pii: S0929-6646(18)30737-X. doi: 10.1016/j.jfma.2018.11.008. [Epub ahead of print]
Taiwan consensus statement on the management of chronic hepatitis B.
Chien RN1, Kao JH2, Peng CY3, Chen CH4, Liu CJ5, Huang YH6, Hu TH4, Yang HI7, Lu SN8, Ni YH9, Chuang WL10, Lee CM4, Wu JC6, Chen PJ2, Liaw YF11.
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Abstract

The experts of Taiwan Association for the Study of Liver (TASL) have actively participated and led the guidelines on hepatitis B virus (HBV) management by Asian Pacific Association for the Study of Liver (APASL) which is the first international association for the study of liver to publish the statement on HBV management before. However, there are more and more new data on the natural history and treatment of HBV infection in the past decade. These include new application of an old biomarker (quantitative HBsAg), clinical significance of HBV genotype and naturally occurring mutations, the role of non-invasive examination in evaluating severity of hepatic fibrosis, clinical significance of outcome calculators, new drug or new combination strategies towards more effective therapy and organ transplantation including liver and non-liver transplantation. It is time to publish the guidelines on HBV management of Taiwan. Hence, TASL have conducted an expert meeting to review, to discuss and to debate the relevant literatures, followed by draft the manuscript of HBV management guidelines and recommendations. The guidelines include general management, indications for fibrosis assessment, time to start or stop drug therapy, choice of drug to initiate therapy, when and how to monitor the patients during and after stopping drug therapy. Recommendations on the therapy of patients in special circumstances, including women in childbearing age, patients with antiviral drug resistance, concurrent viral infection, hepatic decompensation, patient receiving immune suppression or chemotherapy and patients in the setting of liver transplantation and hepatocellular carcinoma, are also included.
KEYWORDS:

Chronic hepatitis B; Entecavir; Pegylated interferon alfa; Tenofovir alafenamide; Tenofovir disoproxil fumarate

PMID:
    30527436
DOI:
    10.1016/j.jfma.2018.11.008

StephenW

J Formos Med Assoc。 2018年12月5日.pii：S0929-6646（18）30737-X。 doi：10.1016 / j.jfma.2018.11.008。 [提前打印]
台湾关于慢性乙型肝炎管理的共识声明
Chien RN1，Kao JH2，Peng CY3，Chen CH4，Liu CJ5，Huang YH6，Hu TH4，Yang HI7，Lu SN8，Ni YH9，Chuang WL10，Lee CM4，Wu JC6，Chen PJ2，Liaw YF11。
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台湾肝病研究协会（TASL）的专家积极参与并领导了亚太肝脏研究协会（APASL）的乙型肝炎病毒（HBV）管理指南，这是第一个国际研究协会。肝脏公布之前关于HBV管理的声明。然而，在过去十年中，关于HBV感染的自然史和治疗的新数据越来越多。这些包括旧生物标志物的新应用（定量HBsAg），HBV基因型和天然突变的临床意义，非侵入性检查在评估肝纤维化严重程度中的作用，结果计算器的临床意义，新药或新的组合策略更有效的治疗和器官移植，包括肝脏和非肝脏移植。是时候公布台湾HBV管理指南了。因此，TASL举行了一次专家会议，审查，讨论和辩论相关文献，然后草拟HBV管理指南和建议的手稿。指南包括一般管理，纤维化评估的适应症，开始或停止药物治疗的时间，开始治疗的药物选择，何时以及如何在停止药物治疗期间和之后监测患者。还包括关于特殊情况下患者治疗的建议，包括育龄妇女，抗病毒药物耐药，并发病毒感染，肝功能失代偿，接受免疫抑制或化疗的患者以及肝移植和肝细胞癌患者。
关键词：

慢性乙型肝炎;恩替卡韦;聚乙二醇化干扰素α;替诺福韦艾拉酚胺;替诺福韦地索普西富马酸盐

结论：
    30527436
DOI：
    10.1016 / j.jfma.2018.11.008

StephenW

https://www.sciencedirect.com/sc ... 1830737X?via%3Dihub

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qHBsAg部分反映宿主对HBV感染的免疫状态。 因此，HBsAg可以作为预测对Peg-IFN疗法的反应的生物标志物。 一项法国研究首次报道，第12周时血清HBsAg水平下降0.5 log10 IU / ml可以区分持续应答者与接受Peg-IFN治疗的HBeAg阴性患者的复发者.97此后，一些回顾性研究支持血清HBsAg的作用。 Peg-IFN治疗第12周的水平作为HBeAg阳性和HBeAg阴性患者的潜在“停止规则”。 进一步揭示qHBsAg的值与治疗反应的定义，HBV基因型和HBeAg状态有关。
例如，在基因型A或D感染的202名HBeAg阳性白种人患者中，仅有3％在第12周没有血清HBsAg水平下降的患者可以获得持续反应（NPV为97％）。然而，在399例HBeAg阳性亚洲患者中，基因型B或C感染，NPV仅为82％.99相反，亚洲研究提出了另一种停止规则，HBsAg> 20,000 IU / mL，在第12.100周调查qHBsAg的价值在HBV基因型中，汇集了来自三个大规模临床试验的数据。结果发现，12周停药规律可定义为基因型A或D的HBsAg水平没有下降，但基因型B和C患者的HBsAg水平> 20,000 IU / mL;而24周时HBsAg> 20,000 IU / mL可作为24周停药规则应用于所有患者，无论HBV基因型如何.100对于接受Peg-IFN治疗的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，大多数数据均获得来自HBV基因型D感染的患者。当治疗结束后6个月采用HBV DNA水平<2000 IU / mL和正常ALT水平作为治疗终点时，第12周无HBsAg下降加上<2 log血清HBV DNA下降的停止规则的NPV为100 ％.101对于非基因型D感染患者，HBsAg下降10％已被证实可预测治疗后1年的治疗反应（HBsAg下降47.2％≥10％，HBsAg下降16.4％<10％ ）。另外一项对来自台湾B型或C型感染的61例HBeAg阴性患者的研究发现，治疗12周时HBsAg水平是持续反应的强预测因子，但未能验证Rijckborst等人提出的停止规则。 102

总之，在第12周或第24周Peg-IFN治疗的停止规则对于HBeAg阳性患者在临床上是有用的。对于具有基因型D感染的HBeAg阴性患者，第12周停止规则也是临床适用的。然而，对于非基因型D感染的HBeAg阴性患者，需要进行更多研究。

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在7年内没有报道TDF耐药性.112 TDF足以治疗rtM204V / I±rtL180M HBV变异体;在治疗96周后，TDF患者为89.4％，而TDF和恩曲他滨联合治疗患者为86.3％，无法检测到HBV DNA（<69 IU / mL）.124体外研究显示ADV耐药突变的单一突变，A181 T / V或N236T对TDF的敏感性几乎没有降低。然而，双突变体rtA181 V / T + rtN236T对TDF的易感性降低.125以前的研究表明，在患有A181 T / V和/或rtN236T替代的患者中，TDF的病毒抑制减少了.126然而，一项随机研究显示TDF单药治疗和TDF /恩曲他滨（FTC）联合用药治疗ADV后病毒抑制不完全的患者效果相似;基线LAM或ADV相关突变的存在不影响反应.127欧洲的一项研究表明，TDF单药治疗和TDF / FTC联合治疗在168周内将HBV DNA抑制到<400拷贝同样有效（82％和84％）在ADV难治性患者中，基线LAM / ADV耐药谱的反应没有差异.128最近一项多中心随机研究包括具有ADV耐药突变体的患者（rtA181 V / T和/或rtN236T） ）在48周时，62％的HBV DNA <15 IU / mL与TDF-TDF和TDF / ETV-TDF组的63.5％相比（P = 0.88）和TDF-TDF和TDF /的64％与63.5％相比ETV-TDF组分别在第96周; （P = 0.96）.129在57例多药耐药性HBV患者的病例系列中，TDF和ETV的组合在90％的患者治疗后可达到检测不到的HBV DNA（<80 IU / mL）最近的一项多中心随机研究纳入了具有ETV耐药相关突变的HBV患者，其中71％的TDF组和73％的TDF + ETV组（P> 0.99）的HBV DNA <15 IU / mL 48.131因此，TDF单药治疗在感染ETV耐药的HBV患者中提供了与TDF和ETV联合治疗相当的病毒学应答。

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这份指南，汇聚了最新的共识，又是东亚人的研究。
能不能找到繁体版本的？

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在NUC治疗期间，HBsAg下降缓慢且与HBV DNA水平无关。 NUC治疗通常诱导HBsAg比IFN治疗更轻微的下降;据估计，实现HBsAg清除需要2-4亿次连续NUC治疗。然而，NUC治疗期间HBsAg的快速下降可能仍然发生在少数人身上，并确定即将达到HBsAg血清清除率的患者。目前，对于评估对NUC治疗的反应的血清HBsAg监测的临床效用尚未达成共识。来自台湾的最新数据显示，在NUC治疗期间，低基线HBsAg水平或HBsAg快速减少可以确定将显示HBsAg清除的患者，并预测HBeAg阳性患者的病毒学应答或HBeAg丢失/血清转换。由于耐药性导致的病毒突破可以增加血清HBsAg滴度。在亚洲患者中，治疗结束时HBsAg水平<100-200 IU / mL可预测HBV复发的风险较低，并且在达到这些有利终点的HBeAg阴性患者中可以考虑停止治疗.16,17

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顺序组合从NUC开始，然后是Peg-IFN
Serfaty等人使用LAM和IFN-sequential序贯治疗进行的一项初步研究可以诱导持续的病毒学应答，包括HBsAg血清转换，对慢性乙型肝炎患者之前单独使用IFN-responding无需选择药物 - 抗性突变体。从那时起，开展了许多类似方案的研究。理由是在IFN治疗前降低病毒载量，从而恢复对IFN的治疗功效。最近一项来自中国的研究（OSST试验）187例患者（接受ETV治疗9-36个月，HBeAg <100 PEIU / ml，HBV DNA 61,000拷贝/ ml）和1：1随机接受peg-IFN-ɑ2a治疗或ETV 48周。他们发现转为peg-IFN-ɑ2a的患者比继续ETV的患者获得更高的48周HBeAg血清学转换率（14.9％vs。6.1％; p = 0.0467）。只有接受peg-IFN-ɑ2a的患者才能达到HBsAg损失（8.5％）。在最近的一项全球多中心随机试验（ARES研究）中，188名CHB患者开始进行ETV单药治疗，并在第24-48周（n = 85）以1：1的比例随机分配至peg-IFN-ɑ2a附加治疗。或继续ETV单药治疗（n = 90）。 Peg-IFN-ɑ2a附加与反应显着相关（优势比：4.8; 95％置信区间：1.6-14.0; P = 0.004）。连续治疗的患者中有11例（13％）在ETV停止后达到疾病缓解，而单药治疗组中有2例（2％）达到2例（P = 0.007）。在第96周，22名（26％）患者接受了附加治疗，而12名（13％）患者接受了单药治疗，实现了HBeAg血清学转换（P = 0.036）。然而，来自台湾的另一项多中心随机试验（NEED研究）189显示，在开始peg-IFN-ɑ2a治疗48周之前加入4周NUC（ETV或ADV）并不能提供比Peg-IFN单药治疗更多的额外益处。起来。总之，对于HBeAg阳性患者，NUC开始加Peg-IFN的结果优于单独的NUC，但如果对照组是Peg-IFN单一疗法，则没有发现显着差异。

对于HBeAg阴性患者，非随机研究190显示序贯组ALT正常化率较高，但随访结束时HBV病毒学突破无差异。此外，如果对照组是IFN单药治疗，顺序治疗也没有额外的益处，191这与HBeAg阳性患者的结果一致。