核衣壳抑制剂ro7049389明年一月出结果 - 学术讨论& HBV English

EASL2018∣Roche发表在研乙肝新药RO7049389体内外研究结果
略晓薛临床肝胆病杂志 4月24日

乙型肝炎病毒（HBV）核心蛋白在HBV生命周期的多个步骤中起关键作用。乙肝病毒核心蛋白正确的组装到病毒前基因组RNA周围的衣壳中对于HBV复制和核cccDNA库的维持是必需的，这一步骤代表了有吸引力的直接抗病毒靶标。

RO7049389是一种小分子HBV衣壳装配调节剂，目前正在进行用于慢性乙型肝炎治疗的Phase I期临床开发中。它是一种新一代的杂芳基二氢嘧啶类似物，与早一代的区别是没有诱导潜在的主要CYP异构体或UGT，因此就不用关注过多的药物 - 药物相互作用。在此次的2018EASL 上Roche公司研究人员报道了该药在体内外的抗病毒活性结果。

使用合适的细胞培养模型（包括产生稳定HBV的细胞系HepG2.2.15，用HBV变异体构建体瞬时转染的HepG2细胞和HBV感染的原代人肝细胞（PHH）），进行体外评估抗病毒效力，细胞毒性，HBV基因型覆盖以及与批准的HBV药物的潜在交叉耐药性。在携带乙型肝炎病毒基因组（AAV-HBV）的重组腺相关病毒的小鼠模型中研究RO7049389的体内功效。HBV DNA通过定量实时PCR定量。使用商业化学发光免疫分析试剂盒对HBsAg和HBeAg进行定量。

RO7049389在HepG2.2.15细胞中表现出对HBV DNA的有效抑制，平均EC 50（±SD）为6±1nM且CC50>100μM。该分子展示了针对流行的HBV基因型（A，B，C，D）和针对一组核苷（酸）类似物耐药的HBV的活性。当RO7049389与PHH中的HBV接种物一起添加时，其能防止cccDNA建立，并导致HBsAg和HBeAg水平降低。

RO7049389在口服给药时在AAV-HBV小鼠模型体内表现出效力，不仅如预期那样降低了血清HBV DNA，而且还降低了HBsAg和HBeAg水平。每日20mg / kg的RO7049389给药8周能使HBV DNA降低3.0-log，HBsAg 2.4-log,HBeAg 1.5-log。值得注意的是，所有这些病毒标志物（包括HBsAg）的减少均维持不变，在治疗后3周的随访期内未观察到反弹。

RO7049389是一种有前途的抗HBV药物，其在细胞培养系统中显示出有效的抗病毒活性，并持续抑制HBV DNA，以及AAV-HBV小鼠模型中的HBsAg和HBeAg。这些明确的作用将RO7049389 与已批准的HBV药物有了差异，并且可能转化到临床上更高的功能性治愈率。

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发表于 2018-11-28 22:44 |只看该作者

时在AAV-HBV小鼠模型体内表现出效力，不仅如预期那样降低了血清HBV DNA，而且还降低了HBsAg和HBeAg水平。每日20mg / kg的RO7049389给药8周能使HBV DNA降低3.0-log，HBsAg 2.4-log,HBeAg 1.5-log。值得注意的是，所有这些病毒标志物（包括HBsAg）的减少均维持不变，在治疗后3周的随访期内未观察到反弹

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