慢性乙抗病毒治疗是减少了肝癌的发生？还是延迟了

newchinabok

慢性乙肝抗病毒治疗是减少了肝癌的发生？还是延迟了肝癌的形成？

谭友文  消化界  9月20日


HCC减少还是延长？

核苷（酸）类似物抗乙肝病毒（HBV）治疗可以减少肝细胞肝癌（HCC）的发生，这一观点越来越被广泛接受，但是仍有一些研究数据认为可能不能减少HCC的发生。证明可以减少HCC发生的研究，往往局限在一定的观察期，如5年、10年，很少终生观察的，那就有一个问题，抗病毒药物的应用是真的减少了HCC的发生，还是并没有减少只是延迟了HCC发生呢？

真实世界的观察

在临床工作中也似乎观察到一个共有的现象，因重症肝病、肝硬化失代偿等死亡的患者比以前少了，但HCC却感觉越来越多，可以理解的是，抗病毒显然减少了这些重症肝病、肝硬化并发症的发生，导致肝病死亡率的下降，但总体肝病寿命的延长是有可能造成HCC绝对数的增加，那就是核苷（酸）类似物抗病毒并没有减少HCC的发生，只是延长HCC的形成而已！

HCC增加了！

先来看一个研究（Hepatology2017;66:1454-1463.）。

这个研究的数据来自整个韩国的死亡人口数据（KOSIS），研究重点观察了1999年到2013年时间跨度的肝病死亡数据。在这个时间跨度，接受核苷（酸）类似物抗病毒的人群分别是1716例到187226例。接受干扰素抗病毒治疗的乙肝或者丙肝人群小于2000例。结果显示，死于肝病的的死亡人数从1999年的每年10004例，下降到2013年的3773例，下降了62.3%，每100,000人口肝病死亡从664.4下降到175.7。但HCC导致的死亡人数却从9682例上升到11405例，增加了17.8%。

这份研究利用了“粗死亡率”（Crude Death Rates，CDR，如翻译不当，请指正！）这个概念。认为肝病的CDR从每100,000的21.2下降到7.5。而HCC的CDR却从1999年的20.5增加到2013年的22.6。

另一个研究发生率的概念，年龄标准化死亡率（Age-Standardized Death Rates (ADR)，ADR指按标准人口年龄构成计算的死亡率。人口的总死亡率不仅受到各年龄组死亡率水平的影响，而且也受到人口年龄构成的影响）。使用这个ADR再来分析，发现无论肝病死亡率还是HCC死亡率都是下降的，肝病相关死亡率从24到6每100，000；肝癌从男性的40.8到8.4，女性10.1到3.9每100000。

从这个韩国的肝病最终死亡，可以看出，肝病引起的相关死亡大幅减少，并认为这个结果与慢性乙肝核苷（酸）抗病毒治疗有关，但HCC的总体人数是增加的，换算成ADR，HCC的ADR发生率并没有增加，HCC的增加与肝病的寿命延长有关。

还是HCC减少了

再读一个研究（Hepatology 2018 Apr;67(4):1634-1635）

这个研究来自我国台湾，研究者不太认可韩国的这个研究结论，他们认为慢性乙肝抗病毒可以减少HCC的发生，而非延长！研究数据来自整个台湾的恩替卡韦抗病毒数据库。这份研究的优势是有没有使用抗病毒药物的对照研究。他们对1315例使用恩替卡韦的慢性乙肝和不使用任何抗病毒治疗的503例慢性乙肝进行了终身的观察。



结果他们发现，如果治疗组和不治疗组进行比较，经过4年恩替卡韦的抗病毒治疗，HCC的发生率就可以减少60%，经过年龄标准化处理，也即ADR无论在哪个年龄段，HCC的发生率均明显减少(log-rank P < 0.0001)。当然曲线右移，也可以说HCC的发生延迟了。

由此可见，肝细胞的炎症刺激和乙肝病毒的基因整合被认为是HCC发生的主要原因，核苷（酸）类似物抗乙肝病毒的治疗显然抑制了HBV的复制，但并不能阻止cccDNA的形成，持续的cccDNA存在和HBV的肝细胞整合是HCC的高危因素。除病毒因素，还有肝硬化的因素也不能阻止，这点从慢性丙肝上也可看出，虽然目前的抗病毒药物可以根治HCV，但也没有彻底杜绝HCC的发生。

纠结哥哥

根治HCV,没有彻底杜绝?就是表示大幅下跌?