属于未来的第四季——张教授和你一起聚焦美肝会

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属于未来的第四季——张教授和你一起聚焦美肝会
国际肝病  今天
来源：微信公众号——华山感染

编辑：李杨

作者：张文宏教授   

编者按：临床证据的好坏黑白如何区分？临床问题的是非曲折如何判断？2018年美肝会在第三天给出了答案。前两季的故事如果还不够满足你，这一季的精彩你一定不能错过，张文宏教授邀你继续聚焦2018年美肝会。

2018 AASLD

打造未来

Defining the Tomorrow

文丨张文宏教授   图丨张文宏教授

    丙肝治愈的方案已经找到，乙肝临床治愈的方案正呼啸而来。病毒性肝炎治愈之后的世界是怎样的？美国各大药厂根据当前的疾病谱与不断增加的脂肪肝疾病负担，已经先行探索脂肪肝靶向治疗药物，靶向性直接作用药物的思维将极大挑战我们对传统脂肪肝的认识和治疗理念。

    明天肝病的世界是怎样的？今天的前沿进展是未来的缩影。本届美肝会的新药临床实验进展牵动者各路人马（医生、患者、科学家、投资商）的心。参会人员爆满最为引人关注的是乙肝未来新药的临床试验数据。新型的DAA药物与免疫调节药物有没有可能如丙型肝炎一样获得治愈或者临床治愈的机会？无论是专家，厂家还是病人对这个结果无疑都是翘首以盼。


法国巴斯德研究所前所长Christian Brochure 教授

参会了解抗乙肝新药研发进展



01

乙肝领域新药研发比拼

    新一代的抗乙肝直接作用药物靶点全在这里了，少说至少有六大类的药物研究进入了临床试验。此次会议是走的最快的几类药物在向外界公布研究的进展。

核心蛋白变构调节剂（CpAM）

具有强大抗病毒作用的新一类直接作用药物

    单药不成类。核苷类药物一直是直接作用药物（Direct Acting Agents, DAA）中的重要药物，但是在慢乙肝治疗中很少提到该药是DAA。随着新作用机制的直接抗病毒药物，核心蛋白变构调节剂（CpAM）走向临床，抗HBV的DAA 越来越多，开始逐渐成为抗HBV治疗的一大类药物。

      该类药物的机制在于阻止病毒核心蛋白的成熟，进而抑制病毒衣壳的形成，病毒从cccDNA 转录为前基因组RNA后不能和病毒核心蛋白结合形成完整的病毒颗粒，进而HBV RNA被裂解，不能完成后续的逆转录、病毒翻译等过程。因而核心蛋白不能合成不仅仅影响到病毒的包装，从功能上也对病毒生活史的多个环节进行了抑制，并最终可能抑制cccDNA 的形成。

      随着抗病毒药物研发领域激烈竞争的逐步推进，犹如奥林匹克运动会的比赛一样，抑制病毒衣壳形成的核心蛋白变构调节剂（CpAM）领域的相关研究目前跑到了最前面，竞争也最为激烈。

      此次会议有两项研究完成了 1b 临床研究。两项研究分别是香港大学袁孟峰教授和法国著名乙肝大咖 Zoulim教授，两项研究当前阶段只是观察了28天，已经观察到对HBV DNA的显著降低，但是后续的HBV RNA和 HBsAg 抑制作用还需要更多的数据来呈现（2期临床试验的任务）。


香港大学袁孟峰教授展现衣壳合成抑制剂ABI-H0731四周治疗效果


    从上图可以看到，ABI-H0731不同剂量组对HBV DNA的降低可达到2-3个log，对病毒复制的抑制作用非常强大。


法国Zoulim教授展现衣壳合成抑制剂 JNJ-56136379


    JNJ-56136379不同剂量组对HBV DNA的降低达到2-3个log，对病毒的抑制作用同样非常强大。

    两项研究目前均显示了较好的病毒抑制作用，但是对于表面抗原的抑制作用可能需要更多时间来观察。下一阶段2期临床试验的比赛马上要开始，竞争将趋向白热化，除了对HBV DNA的降低外，对HBsAg的降低作用，以及能否实现临床治愈（HBsAg消失）和停药后维持应答的比例如何将作为判断当前衣壳抑制剂的主要指标。

新型免疫调节剂

实现免疫控制新路径？

    干扰素在抗病毒领域的作用已经有很长的时间。但是干扰素需要注射给药、不良反应较多以及应答率相对较低等原因而未能在临床得以广泛应用。宿主在天然免疫应答过程中能产生包括干扰素在内的一系列抗病毒免疫应答。如果能在天然免疫的上游激活特异性的炎症通路，能否获得新的宿主介导免疫治疗（Host Direct Therapy, HDT）呢。科学家是这么想的，创造了一系列激活天然免疫的药物，其中Toll样受体激动剂类别的药物（TLR-7）和RIG-1 激动剂是在这场竞赛中跑到最前面的。

      本次大会上香港大学袁孟峰教授报道了新一类的天然免疫激动剂RIG-1激动剂的1b临床研究。


    RIG-1 的双通道作用：促进自身干扰素的分泌，和HBV RNA结合抑制病毒复制体形成从而抑制病毒逆转录复制环节。


RIG-1的双通道效应

      机制再好，关键还是看临床研究，RIG-1的1b临床研究，显示出既对HBV DNA的抑制作用（下降1个log，抑制作用弱于衣壳抑制剂），又有清除抗原的免疫应答作用（表面抗原下降1个log左右）。该研究结果超过了前期TLR-7激动剂。


RIG-1对HBV DNA和HBV RNA的影响

    RIG-1的作用尽管还不是太强，但是已经显示出新一代免疫调节剂的功效，这对HDT这一大类药物的作用是一个重要的信心提振。但是从降病毒作用而言相对较弱，相信今后联合其他直接抗病毒作用药物将是其唯一的出路。

RNA干扰制剂与治疗性疫苗再战江湖

    自从去年一大类新药的临床试验遭受滑铁卢后，人们对于RNA干扰和治疗性疫苗的临床作用一直心存疑虑。本次美肝会我们看到的是这场竞赛中暂时落败的两大类药物（RNA干扰，治疗性疫苗）整装出发，从动物试验开始重头再来。治疗策略是通过RNA干扰技术清除病毒抗原，降低抗原血症之后，再应用治疗性疫苗重建特异性免疫。动物试验的结果令人欣喜，不仅仅病毒抗原水平显著下降，治疗性疫苗注射后能够维持病毒复制不复发。

    但是诚如业内专家所言，为什么研发新药如此困难，原因是人毕竟不是小鼠。我们等待这两大类从领跑到掉队，现在整装再战的新药能够再进一步的人体临床研究中获得更好的结果。

    除了以上研究外，还有一些以壁报形式报道的临床进展，如新型的RNA干扰制剂等，特别是国内牛俊奇团队也在会议上对最新药物研究的进展做了报道。



02

真正的未来是我们的年轻人

    在美国旧金山举行的2018年美国肝病年会，国内一大批年轻学者开始登上国际舞台。尤其值得骄傲的是南方医科大学南方医院李咏茵博士荣获early career investigator awards in basic science。李咏茵博士的主题报告《IL-21 receptor signaling is essential for control of hepatocellar carcinoma growth and immunological memory for tumor challenge》主要研究了IL-21在肝癌发生发展过程中作用。该研究通过GSE数据库发现低水平IL-21与肝癌患者低生存率和高复发率有关；然后通过肝癌小鼠模型证明IL-21R信号通路通过增加肿瘤中T细胞、NK细胞和NKT细胞的活性及功能，减低肿瘤内免疫抑制性细胞(MDSCs和调节性T细胞)的聚集，在肿瘤记忆性免疫应答和维持全身免疫系统平衡中发挥关键作用，从而抑制肝癌生长这一研究成果提示，IL-21有可能成为优化肝癌免疫治疗的新策略。


南方医科大学南方医院李咏茵博士获奖

    在此次国际会议上，国内多个团队的研究成果在大会上得到交流。北大魏来教授团队的系列丙型肝炎研究，华山医院张文宏教授团队关于HBV RNA在肝细胞内自然史与剪切机制的研究，牛俊奇教授的新药开发研究等，均显示了中国作为国际肝病研究的主力军，借助国内丰富的临床资源和优良平台，在肝病的临床和基础研究领域取得的成果越来越受到国际学术界的关注和重视，相信不远的将来中国肝病学者会在国际肝病学术界发出更强的声音！



今天是美肝会的缤纷落幕日，更多未了内容再明天的最后一季中会得到全面的介绍。








（来源：华山感染）