AASLD18前沿 |乙肝免疫调节新药：让慢性乙肝像急性乙肝那

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AASLD18前沿 | 乙肝免疫调节新药：让慢性乙肝像急性乙肝那样恢复？

国际肝病  今天
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编者按：近年来，乙型肝炎（简称乙肝）新药研究逐渐取得突破。在AASLD2018上，乙肝新药也是最热的板块之一。乙肝新药的两大阵营——直接抗病毒药和免疫调节剂都不乏亮点。鉴于HBV感染导致的肝损伤主要是由机体抗HBV免疫应答所致，本文特聚焦乙肝新药中的TLR-8激动剂——GS9688的最新进展。


现有抗病毒治疗的困境

当前两大类乙肝治疗手段，干扰素和抗病毒核苷（酸）类似物（NA），前者在少部分患者中可取得持久免疫控制，但副作用显著，且取得病毒学应答的比例不高，后者中的一线药物有很强的抗病毒作用和很高的耐药屏障，绝大部分用药后可取得病毒抑制[1,2]，但多数患者可能需要长期维持治疗。并且NA治疗后的HBsAg清除率低，长期随访数据显示，治疗5年，只有不到10%的患者可取得HBsAg清除。这是因为NA对cccDNA无作用。另外，一些队列研究显示，不管是基于IFN抑或基于NA的治疗，虽然能显著降低HCC风险，均无法彻底消除HCC风险[3]。


图1. 乙肝治愈相关概念（摘自Fabien Zoulim. 11th PHC slides）

因此，要实现乙肝治愈（功能性治愈，HBsAg消失或血清学转换，ALT持续正常，HBV DNA检测不到），必须寻求其他手段。随着对HBV病毒学和乙肝免疫发病机制的认识逐渐深入，多种有前景的治疗靶点浮出水面，它们主要分为两大阵营：从病毒入手的直接抗病毒类和从机体入手的免疫调节剂类（图2）。本文即将讨论的TLR-8激动剂即属于后者。


图2. 乙肝新药研发主要靶点（摘自Fabien Zoulim. 11th PHC）


免疫调节剂是帮助乙肝治愈的重要手段

HBV感染的结局与机体抗病毒免疫的强度和特征有关。成人急性感染HBV时，机体可建立天然免疫应答并随即产生强而特异的获得性免疫应答，二者共同清除HBV。而在慢乙肝时，天然免疫应答和获得性免疫应答都很弱，难以清除HBV并且无法建立对病毒的长期控制[4]。故而增强机体免疫应答成为当下乙肝新药的重要组成部分，在研手段主要有靶向于获得性免疫系统的策略如各种治疗性疫苗、免疫检查点抑制剂，以及靶向于天然免疫系统的策略如TLR激动剂、RIG-I激动剂、STING激动剂等。

GS-9688：来自AASLD2018的乙肝免疫调节新药进展

机体的模式识别受体（Toll样受体家族成员、甘露糖受体、RIG-1）等都可识别HBV和HBV抗原[5-7]。其中，Toll样受体（TLRs）识别源自微生物的结构保守分子，在先天性免疫系统中发挥关键作用（图3）。它们通常通过髓样分化因子88（MYD88）传递信号，具有抗病毒（激活IFN反应因子7应答基因）和促炎（激活核因子κ-B，诱导促炎细胞因子）的双重作用[8]。给HBV转基因小鼠注射TLR激动剂可清除小鼠肝内的HBV RNA[9]。


图3. TLR家族成员（摘自Edward Gane, 10th PHC）

在TLR家族中，TLR-7在肝内免疫应答的活化中发挥了重要作用。既往针对TLR-7激动剂（GS-9620）的研究显示，GS-9620在黑猩猩[10]和土拨鼠模型[11]实验中表现出抗病毒活性，能减少循环HBV DNA和病毒表面抗原。但在其II期人体试验中，并未观察到HBsAg水平的显著改变[12]。本届AASLD上，一项研究[13]分析了GS-9620临床试验和临床前试验结果不一致的原因，认为可能是因为GS-9620在土拨鼠中诱导了更强的TLR-7激活，而且可能还激活了TLR-8。以诱导出与人体相似水平的药效学应答的剂量治疗土拨鼠，同样也没有抗病毒作用。因此，现在说GS-9620失败可能为时尚早。

TLR家族的另一个成员，TLR-8，也是研究关注的重要靶点。有研究观察到，病毒感染时TLR-8受到刺激，可导致产生IFN-γ并控制病毒[14]。而在慢性HBV感染的患者体内，TLR-8的功能障碍[15]。GS-9688是一种口服的小分子TLR-8选择性激动剂。体外研究显示，GS-9688能诱导免疫调节性细胞因子（如IL-12 p70）和抗病毒性细胞因子（如IFN-γ）产生，能活化人体免疫效应细胞（如CD8阳性T细胞和NK细胞）[16,17]。慢性乙肝土拨鼠模型研究也显示，口服GS-9688能诱导持续的抗病毒疗效和血清学转换[18]。在AASLD2018上，我们看到了3篇与GS-9688有关的人体临床早期试验报告，分别在健康志愿者和慢性乙肝患者中开展。

针对健康志愿者的药代动力学和药效学、安全性研究

♢口服Toll样受体8激动剂GS-9688首个在志愿者中开展的人体研究：安全性、耐受性、药代动力学、药效学和食物效应评估[19]（摘要号：390）

研究纳入18~45岁、BMI为19~30、性别比例均衡的健康志愿者。剂量扩增研究中，受试者被随机分组，分别空腹服用安慰剂或GS9688（0.5 mg，1.5 mg，3 mg和5 mg），安慰剂组11例，GS9688各剂量组12例。

食物效应研究中，12例患者先空腹服用1剂GS-9688（1.5 mg），随后在进食后服药（食物中含中等量的脂肪）。所有纳入研究的受试者均完成了试验。GS-9688单剂增加至5 mg，整体是安全的。未发生3级或以上AE或实验室严重AE，或死亡事件。最常见的AE是恶性和呕吐。

给药后，GS-9688快速吸收，Cmax为0.5~1.0 h。其暴露量与给药剂量近乎成比例。口服GS-9688剂量依赖性地诱导血清IL-1RA和IL-12P40，其血清浓度在给药后4小时达峰，给药后24小时恢复到接近基线水平。PK/PD分析显示，IL-12p40水平的增加在5 mg及以上剂量时接近最大，IL-1RA水平则是在5 mg以上剂量时接近最大。食物轻微增加GS-9688的AUCinf和Cmax，与空腹状态相比，分别增加18%和8%。但与食物同服时，对IL-1RA和IL-12p40的诱导减少，空腹时分别为380%和260%，进食后分别为40%和30%。

♢健康志愿者口服选择性TLR-8激动剂GS-9688后的药效学反应[20]（摘要号456）

另外一篇摘要报告了GS-9688剂量扩增研究中健康志愿者口服GS-9688或安慰剂后，外周血PBMC的变化以及血清中89种不同蛋白质的浓度变化。结果显示，口服GS-9688后，血清免疫调节细胞因子（如IL-12p70）、抗病毒细胞因子（如IFN-γ和TNF-α）以及多种趋化因子和急性期蛋白的水平显著增加（如图1）。细胞因子和趋化因子水平在给药后2~4小时达峰，给药后24小时恢复到接近基线水平。口服GS-9688还可增加NK细胞和表达早期激活标志物CD69的黏膜相关恒定T细胞的比例。


图1.健康志愿者注射GS-9688后趋化因子以剂量依赖性地一过性快速升高

针对慢性乙肝患者的Ib期研究

♢慢性乙型肝炎患者口服TLR-8激动剂GS-9688的安全性、药代动力学和药效学：一项随机、安慰剂对照、双盲期Ib研究[21]（摘要号：401）

研究设计如图2，患者按1∶4分组。队列1和队列2的患者在第1天和第8天口服1.5 mg（队列1）或3 mg（队列2）的GS-9688。其余的自适应队列服用最大3 mg剂量、每周2~4次的GS-9688。


图2. 试验设计

结果显示，患者对GS-9688的耐受性好，无严重不良事件（AE）、无≥3级的AE或实验室AE发生，没有患者停用试验药物。最常见的AE是头痛和恶心。第1天和第8天的药代动力学相似，用药两剂后未观察到药物蓄积。所有队列的T1/2和Tmax保持一致。研究者通过观察血清IL-12P40和IL-1RA水平来衡量GS-9688的药效学，结果发现，两个标志物的水平呈剂量依赖性升高。首次给药和第二次给药后的诱导水平相似。最大诱导水平发生在给药后4 h，在24小时内逐渐恢复到接近基线水平（图3）。没有发现快速抗药反应。


图3. 注射GS-9688后血浆IL-12P40和IL-1RA水平的变化

从上述数据可见，GS-9688在健康人和慢性乙肝患者中的安全性和耐受性都很好，最大剂量5 mg时在健康志愿者中仍可安全耐受。GS-9688能够诱导药效学应答，在慢性乙肝患者和健康人中的药效学特征一致。这些发现都支持进一步评估GS-9688在慢乙肝患者中的抗病毒作用。

总结

总之，对于慢性乙肝这个本质上与免疫应答息息相关的疾病来说，免疫调节或许会是治愈疾病的核心所在。但在未来的治疗中，当前比较一致的观点是需要联合直接抗病毒药物（包括强效抑制病毒减轻病毒负荷的药物和减少病毒抗原的药物）与免疫调节剂。至于将来，这些药物能否合而为一，像今天治疗HIV和HCV感染的药物一样，通过单片药物实现鸡尾酒疗法，简单治愈乙肝？相信在科学家们的不断创新和攻克人类重大疾病的努力下，这个梦想或许会成为现实。

newchinabok

看国际肝病微信公众号，有图表

菲凡

今天我刚在头条看到一篇文章说GS9688是吉利徳公司的，能功能性治愈的

newchinabok

菲凡 发表于 2018-11-20 11:35
今天我刚在头条看到一篇文章说GS9688是吉利徳公司的，能功能性治愈的

记者报道，吸引眼球的，网上的东西，批判性阅读

菲凡

回复 newchinabok 的帖子

嗯嗯，外面的消息不如这里的精确，希望早日出现治愈性的药，等不起了

newchinabok

菲凡 发表于 2018-11-20 12:11
回复 newchinabok 的帖子

嗯嗯，外面的消息不如这里的精确，希望早日出现治愈性的药，等不起了 ...

这里一样，瞎转载。我就当信息浏览一下，我自己发的我有时都不仔细看