PAS化干扰素α在HBV转基因小鼠中有效抑制乙型肝炎病毒并诱

StephenW

Antiviral Res. 2018 Nov 12. pii: S0166-3542(18)30452-2. doi: 10.1016/j.antiviral.2018.11.003. [Epub ahead of print]
PASylated interferon α efficiently suppresses hepatitis B virus and induces anti-HBs seroconversion in HBV-transgenic mice.
Xia Y1, Schlapschy M2, Morath V2, Roeder N3, Vogt EI2, Stadler D1, Cheng X1, Dittmer U4, Sutter K4, Heikenwalder M1, Skerra A5, Protzer U6.
Author information

1
    Institute of Virology, Technische Universität München/Helmholtz Zentrum München, 81675, Munich, Germany.
2
    Munich Center for Integrated Protein Science (CIPS-M) and Lehrstuhl für Biologische Chemie, Technische Universität München, 85354, Freising, Weihenstephan, Germany.
3
    Institute of Virology, Technische Universität München/Helmholtz Zentrum München, 81675, Munich, Germany; German Center for Infection Research (DZIF), Munich Partner Site, 81675, Munich, Germany.
4
    Institute for Virology, University Hospital Essen, University of Duisburg-Essen, Essen, Germany.
5
    Munich Center for Integrated Protein Science (CIPS-M) and Lehrstuhl für Biologische Chemie, Technische Universität München, 85354, Freising, Weihenstephan, Germany. Electronic address: [email protected].
6
    Institute of Virology, Technische Universität München/Helmholtz Zentrum München, 81675, Munich, Germany; German Center for Infection Research (DZIF), Munich Partner Site, 81675, Munich, Germany. Electronic address: [email protected].

Abstract

Interferon α (IFNα) so far is the only therapeutic option for chronic hepatitis B virus (HBV) infection that can lead to virus clearance. Unfortunately, its application is limited by side effects and response rates are low. The aim of this study was to generate a novel long-acting IFNα with the help of PASylation technology that adds a polypeptide comprising Proline, Alanine and Serine (PAS) to increase protein half-life. Following evaluation of four selected recombinant murine IFNα (mIFNα) subtypes in cell culture, the most active subtype mIFNα11 was fused with a 600 amino acid PAS-residue. The activity of PAS-mIFNα was assessed by interferon bioassay and further evaluated for induction of interferon-stimulated genes (ISG) and antiviral efficacy in cell culture and HBV-transgenic mice. PAS-mIFNα induced expression of ISG comparable to unmodified mIFNα and, likewise, evoked dose-dependent reduction of HBV replication in vitro. In vivo, PAS-mIFNα led to pronounced suppression of HBV replication without detectable liver damage whereas conventional mIFNα treatment only had a modest antiviral effect. Importantly, all PAS-mIFNα treated mice showed an anti-HBs antibody response, lost HBsAg and achieved seroconversion after three weeks. PASylated IFNα showed a profoundly increased antiviral effect in vivo compared to the non-modified version without toxicity, providing proof-of-concept that an improved IFNα can achieve higher rates of HBV antiviral and immune control.
KEYWORDS:

HBV transgenic mouse; Interferon alpha; PASylation; Plasma half-life; Seroconversion

PMID:
    30439382
DOI:
    10.1016/j.antiviral.2018.11.003

StephenW

抗病毒药物2018年11月12日.pii：S0166-3542（18）30452-2。 doi：10.1016 / j.antiviral.2018.11.003。 [提前打印]
PAS化干扰素α在HBV转基因小鼠中有效抑制乙型肝炎病毒并诱导抗HBs血清转换。
Xia Y1，Schlapschy M2，Morath V2，Roeder N3，Vogt EI2，Stadler D1，Cheng X1，Dittmer U4，Sutter K4，Heikenwalder M1，Skerra A5，Protzer U6。
作者信息

1
    德国慕尼黑工业大学病毒学研究所/ HelmholtzZentrumMünchen，81675，慕尼黑，德国。
2
    慕尼黑综合蛋白质科学中心（CIPS-M）和LehrstuhlfürBiologischeChemie，TechnischeUniversitätMünchen，85354，Freising，Weihenstephan，Germany。
3
    德国慕尼黑工业大学/ HelmholtzZentrumMünchen病毒学研究所，德国慕尼黑，81675;德国感染研究中心（DZIF），慕尼黑合作伙伴网站，81675，慕尼黑，德国。
4
    德国埃森杜伊斯堡 - 埃森大学埃森大学医学院病毒学研究所。
五
    慕尼黑综合蛋白质科学中心（CIPS-M）和LehrstuhlfürBiologischeChemie，TechnischeUniversitätMünchen，85354，Freising，Weihenstephan，Germany。电子地址：[email protected]。
6
    德国慕尼黑工业大学/ HelmholtzZentrumMünchen病毒学研究所，德国慕尼黑，81675;德国感染研究中心（DZIF），慕尼黑合作伙伴网站，81675，慕尼黑，德国。电子地址：[email protected]。

抽象

到目前为止，干扰素α（IFNα）是慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的唯一治疗选择，可导致病毒清除。不幸的是，它的应用受到副作用的限制，并且响应率很低。本研究的目的是在PASylation技术的帮助下产生新型长效IFNα，该技术添加了包含脯氨酸，丙氨酸和丝氨酸（PAS）的多肽以增加蛋白质半衰期。在评估细胞培养物中的四种选定的重组鼠IFNα（mIFNα）亚型后，将最活跃的亚型mIFNα11与600个氨基酸的PAS残基融合。通过干扰素生物测定评估PAS-mIFNα的活性，并进一步评估干扰素刺激基因（ISG）的诱导和细胞培养和HBV转基因小鼠的抗病毒效力。 PAS-mIFNα诱导的ISG表达与未修饰的mIFNα相当，并且同样引起体外HBV复制的剂量依赖性减少。在体内，PAS-mIFNα导致HBV复制的显着抑制而没有可检测的肝损伤，而常规mIFNα治疗仅具有适度的抗病毒效果。重要的是，所有PAS-mIFNα处理的小鼠都显示出抗HBs抗体反应，失去HBsAg并在三周后实现血清转换。与没有毒性的非修饰形式相比，PAS化IFNα在体内显示出显着增加的抗病毒效果，提供了改进的IFNα可以实现更高的HBV抗病毒和免疫控制率的概念验证。
关键词：

HBV转基因小鼠;干扰素α; PAS化;血浆半衰期;血清转化

结论：
    30439382
DOI：
    10.1016 / j.antiviral.2018.11.003

SK蜗牛

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这个好啊，干扰素是已经比较成熟的药物了，能在现有的基础上，能够提升使用率，人人都可以使用没有副作用，提高治愈率也是一个不错的方法

StephenW

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我经常想知道为什么干扰素治疗疗程必须持续48周，这么久. 可以改善聚乙二醇化(pegylation)吗？

SK蜗牛

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治疗周期时间长是一方面，能够用药频率在低一些是最好了，比如一个月一针那就方便很多