抢先原研报产，正大天晴能否再创教科书级经典？

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而对于磷丙替诺福韦这个品种，到底是先批原研？还是先批国仿

齐欢畅

抢先原研报产，正大天晴能否再创教科书级经典？

新浪医药
2018/10/26 14:27

抢得首仿，往往预示着国内某一品种的快速长期垄断，如果是重磅品种，甚至会成为一个企业的重要经济支柱。纵览国内，几乎所有知名药企都有这样的当家品种，故首仿地位，至关重要。
通常，国外新药通过进口方式进入我国，在专利到期之后，国内企业进行报产，争取获得首仿地位，紧随占领仿制药市场。而新药尚未获批上市，尚未在国内进行销售，国内企业便已报产的现象，极少！近日，正大天晴研发的磷丙替诺福韦，在原研公司吉利德尚未拿到进口批件的情况下，便向CDE正式提出报产，颇引人瞩目！
1、富马酸磷丙替诺福韦简介

一种核苷类逆转录酶抑制剂，是替诺福韦的前药，与替诺福韦二吡呋酯相比，本品具有更强的抗病毒活性，能更有效的进入淋巴组织。其原研公司为吉利德，2016年11月获美国FDA批准上市，2016年12月获日本PMDA批准上市，2017年1月获欧洲EMA批准上市；用于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙肝（HBV）感染的患者，商品名为Vemlidy®。除HBV外，富马酸磷丙替诺福韦用于治疗艾滋病的临床研究处于临床三期。
2、药物特点——当下乙肝最优新药
磷丙替诺福韦，是吉利德已上市药物Viread（替诺福韦酯）的升级改良版。替诺福韦，作为国外乙肝初始治疗首推药物，它的抗病毒效果非常强，而且具有8年零耐药的数据，是乙肝治疗“高效、低耐药”的理想药物，唯一的缺点是长期服用可能对肾脏和骨密度有影响。
相比之下，磷丙替诺福韦在血浆中的稳定性更好。磷丙替诺福韦在血浆中的半衰期为90min（替诺福韦为0.4min）。且磷丙替诺福韦III期研究的96周疗效和安全性结果显示，磷丙替诺福韦在保持较高病毒抑制率的情况下，没有发现耐药。在肝细胞中，磷丙替诺福韦被分解成为有活性的代谢产物二磷酸替诺福韦。
要达到相同活性代谢产物浓度所需的给药剂量，磷丙替诺福韦仅为替诺福韦的约1/10（25mg/300mg），这使得磷丙替诺福韦在血液系统中的暴露量减少了89%，并拥有更好的骨骼安全性和肾脏安全性。与原乙肝药物替诺福韦相比，磷丙替诺福韦能有效改善骨骼安全性系数，降低骨质疏松症风险，且对肾脏的危害更小。
磷丙替诺福韦被誉为“久违了十年之久的乙肝新药”、“乙肝患者的新希望”。在欧洲肝脏研究学会（EASL）发布的《2017乙型肝炎管理指南》中，磷丙替诺福韦被推荐为针对慢性乙肝患者的一线药品。
3、注 册 信 息
通过数据查询，磷丙替诺福韦最初进入中国申请进口，为2016年，药品名称为“艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/磷丙替诺福韦片”。随后，“恩曲他滨磷丙替诺福韦片”于半年后申请进口。再之后，“富马酸磷丙替诺福韦”及“磷丙替诺福韦片”，以1类药状态进行国内新药申报。最近（即本月），正大天晴以化药注册3类仿制身份，向国家局报产。重点是“报产”，上市申请！这就很有意思了。
表1 磷丙替诺福韦在我国的注册历程

4、磷丙替诺福韦——临床BE
通过数据查询，磷丙替诺福韦的BE，由南京正大天晴申办，于今年9月登记，当前试验处于“进行中”，详情见下表。
表2 磷丙替诺福韦BE

5、知识产权信息
2012--2017年，磷丙替诺福韦的专利申请出现了逐年上升的情况，其中，以PCT申请方式为主（13件进入中国），共占总量的70%以上，美国的吉利德公司申请量最多。另，印度西普拉公司、加拿大的Replicor公司、美国的CHDI也有相关申请。

在吉利德公司的9件专利中，有2件已授权，国际公开号分别是WO2002008241，WO2013052094；其中，专利WO2002008241的国内授权号为CN1291994C，专利到期日为2021年7月20日，权利要求的保护范围涉及通式化合物、富马酸磷丙替诺福韦、组合物、用途；专利WO2013052094的国内授权号为CN103842366B，专利到期日为2032年10月3日，权利要求的保护范围涉及化合物的制备方法。
由于上述化合物专利（CN1291994C）将于2021年7月到期，美国吉利德公司于2012年8月15日提交了PCT申请WO2013025788，国内公开号为CN103732594A，目前该申请处于合议组审查阶段，权利要求涉及富马酸磷丙替诺福韦化合物、晶体、组合物、制备方法、用途。吉利德公司进入中国的另外6件专利申请涉及组合物、用途，目前有 1 件处于视撤阶段，其余申请尚未结案。
与国际申请相比，国内申请人从2014年开始对磷丙替诺福韦 进行专利申请，目前共有12件国内申请，来自11家不同的企业，技术内容涉及合成方法、晶体、新的盐、组合物、用途。其中，成都苑东药业有限公司的专利申请（CN105237571B）已授权，技术内容涉及新的盐（半琥珀酸盐、半酒石酸盐）及其制备方法，另外的11件国内申请中，2件驳回，9 件尚未结案。

6、笔 者 感 触
正大天晴与吉利德的渊源，不只是本稿主角磷丙替诺福韦，大家还记得阿德福韦酯吗？那个品种的晶型问题，是已经写入教科书的经典案例。而今天，正大天晴又瞄上了吉利德的乙肝新药，足见正大天晴在肝炎领域的科研投入和战略布局！而对于磷丙替诺福韦这个品种，到底是先批原研？还是先批国仿？这个时间差，你有什么看法，欢迎留言交流~~
数据来源：CDE、pharmacodia、yaozh、CNKI

齐欢畅

仿制也是要付专利费的吧。

左罗

无论原研或是国仿，现在都应以最快时间批准上市，3000多万乙肝患者天天都在渴望这个救命的替诺taf药 ！

sky8989

“而今天，正大天晴又瞄上了吉利德的乙肝新药，足见正大天晴在肝炎领域的科研投入和战略布局！”说这话不觉得可笑吗。不过也说得对，别人一出新药，你就开始投入和仿制别人的药。仿制药根本就无技术可言。

sky8989

十年的专利期，现在就报产，应该是吉利德授权了

newchinabok

sky8989 发表于 2018-11-12 12:23
十年的专利期，现在就报产，应该是吉利德授权了

不叫仿，应叫自主研发，最多是山寨。中国人不能做，哪里强盗逻辑

sky8989

回复 newchinabok 的帖子

竟然纠结于仿制和山寨的字面意思。中国药企的辩解是那么的苍白无力

hunterpt

仿制不可耻，美国药企大部分也是在仿制。没有临摹哪有大作？