AASLD2018：在研TLR8激动剂GS-9688 1a期研究结果公布

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AASLD2018：在研TLR8激动剂GS-9688 1a期研究结果公布
2018-11-05来源：一诺医学作者：略晓薛

GS-9688是口服的选择性Toll样受体8（TLR8）小分子激动剂，目前正在临床开发用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）。 健康志愿者中的单次递增剂量Phase 1a期研究（GS-US-389-2021）证明口服 GS-9688 诱导血清IL-12p40和IL-1RA的剂量依赖性增加。

在AASLD2018上， 研究人员描述了该研究的药效学（PD）反应的拓展评估。

健康志愿者（n = 11安慰剂；每个GS-9688组n = 12）接受单次口服剂量的GS-9688（安慰剂，0.5mg，1.5mg，3mg或5mg）。 在基线和GS-9688给药后的不同时间收集血清和外周血单核细胞（PBMC）样品。 通过高灵敏度ELISA和多重Luminex板分析89种不同蛋白质的血清水平。 通过流式细胞术分析PBMC。

口服 GS-9688 诱导血清免疫调节（如IL-12p70）和抗病毒（如IFN-g和TNF-α）细胞因子，以及多种趋化因子和急性期蛋白的血清水平有统计学意义和剂量依赖性增加（ 表格1）。 细胞因子和趋化因子水平在给药后2-4小时达到峰值，并在给药后24小时恢复到接近基线。 急性期蛋白C-反应蛋白（CRP）和血清淀粉样蛋白A（SAA）的诱导显示出较慢的动力学，在给药后24小时测量到最高水平。 除了这些可溶性因子外，口服GS-9688还增加了NK和粘膜相关不变T（MAIT）细胞表达早期活化标记物CD69 的表达频率。

口服GS-9688诱导血清免疫调节和抗病毒细胞因子水平，并激活周围的NK和MAIT细胞。 GS-9688还诱导急性期蛋白，与肝内细胞的活化以及趋化因子（例如CXCL9，CXCL10）一致，具有诱导活化T细胞和NK细胞向肝脏运输的潜力。 总之，这些数据支持CHB患者中GS-9688的进一步临床开发。

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