AASLD2018：Toll样受体8激动GS-9688可诱导慢乙肝先天和适

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AASLD2018：Toll样受体8激动剂GS-9688可诱导慢乙肝先天和适应性免疫应答
2018-11-06来源：一诺医学作者：略晓薛


作为肝硬化和肝细胞癌的主要原因，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染引起全球健康问题。 HBV感染的结果主要取决于先天性和适应性免疫应答的程度和特征。失调的抗病毒应答与持续HBV感染密切相关。 开发有效的HBV治疗方法的主要障碍是病毒的宿主范围和组织趋向受到高度限制。 GS-9688是Toll样受体8（TLR8）的选择性小分子激动剂，目前正在用于慢性乙型肝炎（CHB）治疗的 phase 2 期试验评估。

在本研究中，研究人员使用CHB患者的血液样本评估GS-9688在介导抗病毒免疫应答中的体外效应。

从已用核（苷）酸类似物抑制病毒的慢乙肝患者中采集全血标本，在装有细胞培养基和GS-9688 浓度为1.11uM 的 TruCulture管中，将血液样品收集在仅含0.1％DMSO的试管中作为对照。

将样品在37℃温育24小时，之后通过流式细胞术分析全血样品中树突细胞，天然杀伤细胞（NK），粘膜相关不变T（MAIT）细胞和CD4和CD8T细胞中的表型和功能改变。 对于统计分析，使用Wilcoxon配对测试。

对22名患者的样本进行了分析。 与对照相比，离体 GS-9688 处理与髓样树突细胞频率增加（mDCs p = 0.01），IL-1β (p=0.0004), IL-6(p=0.006), IL-12 (p=0.0002), IL-15 (p=0.0002), 和 TNF-α (p=0.0002), 和mDCs表达的 IL-1R (p=0.04) 产生相关。

IL-23的产生也被扩增了; 但差异并不显著。 在GS-9688处理后，浆细胞样树突细胞，NK和MAIT CD4和CD8 T细胞的频率保持相当。GS-9688 处理也使 NK（p = 0.0002），MAIT（p = 0.0003）表达的CD69 增加，及CD4（p = 0.0005）和 CD8 T细胞（p = 0.0003）以及这些细胞产生的IFN-γ（NK-IFN） -γ：p = 0.0007，MAIT-IFN-γ：p = 0.0003，CD4-IFN-γ：p = 0.007，CD8-IFN-γp= 0.0007）增加。

在这个离体模型中，GS-9688增强免疫细胞的功能活化，包括mDC，NK，MAIT，CD4和CD8 T细胞，并诱导细胞因子产生和对病毒清除至关重要的抗病毒效应功能，支持GS-9688作为慢乙肝潜在治疗药物。

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在本研究中，研究人员使用CHB患者的血液样本评估GS-9688在介导抗病毒免疫应答中的体外效应。