AASLD2018：在研乙肝新药 Inarigivir（SB9200）公布新数据

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Inarigivir（SB9200）是一种可口服用药的 RIG-1激动剂 ，与细胞质模式识别受体视黄酸诱导基因（RIG-I）结合以增强RIG-I与HBV前基因组RNA的5'-ε区域的结合，具有直接抗病毒作用，通过激活IFN信号通路还可选择性激活肝内固有免疫反应。

ACHIEVE 试验评估 4 个递增剂量队列的 inarigivir 单药治疗与安慰剂治疗12周，以确定该药在未经治慢乙肝患者中的安全性和有效性。

各含20名受试者（用药：安慰剂=16：4）的3个队列（25mg，50mg 和 100mg）已经完成治疗。人口统计学和基线病毒学数据见表。 主要为基因型B和C（90％），39（63％）名患者为 HBeAg 阳性。所有患者均未接受过治疗，筛选时ALT升高。

研究结果显示，与安慰剂组相比，3个队列的 HBV DNA 显著降低（ANOVA p <0.0001），并且具有明显的剂量反应，特别是在 HBeAg阴性患者中，100mg 队列的平均降低为-2.26 log10。

与 HBeAg 阴性安慰剂组相比，所有HBeAg 阴性 inarigivir 用药患者的血清 HBV RNA均降低（平均值-1.7 log10）（+0.84 log10; t检验，P <0.02），但仅有 100mg 队列 HBeAg 阳性患者（-0.57 log10）出现血清 HBV RNA降低，相较于 HBeAg 阳性安慰剂（-0.16log10; t-检验，p <0.05）患者。

在第12周的 HBsAg 应答情况，有3名 HBeAg 阴性和1名HBeAg 阳性患者达到 HBsAg 任意 cutoff 减少 > 0.5log10。 利用综合评分结合 HBV DNA 和 HBV RNA > 0.5log10 和 HBsAg > 0.3log10 的减少进行评估，3个队列中有15名（40％）HBeAg阴性患者达到该应答标准。

26名患者（12名HBeAg阳性）的HBsAg 基线<4 log10，与2 0名 HBsAg> 4 log10的患者相比，两种标志物 HBV DNA 和 HBV RNA 的反应均有显著差异，分别为（-1.061 log10 vs. -0.37 log10; p < 0.002）和（-1.281log10 vs. -0.33log10; p <0.007）。

有3名用药患者和2名安慰剂受试者 ALT > 5 X ULN，均未发现胆红素升高的证据。 没有患者出现任何 > 3级的实验室异常或临床不良事件。

综上，Inarigivir 单药治疗12周表现出良好的安全性，对包括HBsAg在内的所有病毒参数均有显著反应，尤其是HBeAg阴性患者。

基线 HBsAg 是一个重要的反应预测因子并且可以反映病毒蛋白对抑制RIG-I活化的影响。

对于 HBeAg 阳性患者，inarigivir 联合靶向 HBsAg 的 siRNA 药物可能是早期新型药物联合研究的一个策略。

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Inarigivir Demonstrates Potent Dose Dependent Anti-Viral Activity in HBV Treatment-Na?ve Patients: Role of HBeAg Status and Baseline HBsAg in Anti-Viral Response

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齐欢畅

在第12周的 HBsAg 应答情况，有3名 HBeAg 阴性和1名HBeAg 阳性患者达到 HBsAg 任意 cutoff 减少 > 0.5log10。 利用综合评分结合 HBV DNA 和 HBV RNA > 0.5log10 和 HBsAg > 0.3log10 的减少进行评估，3个队列中有15名（40％）HBeAg阴性患者达到该应答标准。

齐欢畅

6名患者（12名HBeAg阳性）的HBsAg 基线<4 log10，与2 0名 HBsAg> 4 log10的患者相比，两种标志物 HBV DNA 和 HBV RNA 的反应均有显著差异，分别为（-1.061 log10 vs. -0.37 log10; p < 0.002）和（-1.281log10 vs. -0.33log10; p <0.007）。

齐欢畅

inarigivir增强HBeAg阴性患者抗病毒效果
更新时间：2018-3-16    作者：佚名    文章来源：新浪医药新闻 　点击次数:2563
　　3月14日，美国Spring Bank制药公司宣布，公司首席医学官Nezam Afdhal将在2018年亚太肝脏研究协会(APASL)年会上作口头报告，介绍正在进行的2期临床试验“ACHIEVE”A部分中25毫克和50毫克队列的综合研究结果。该项研究对药物inarigivir soproxil用于慢性乙型肝炎病毒（HBV）的治疗进行了评估。正在开发中的inarigivir是一款口服选择性免疫调节剂，可作为乙肝联合治疗的潜力组分，公司开发目的是以简单、安全和选择性的方式大幅度提高乙肝功能性治愈率。两个低剂量组的所有患者均完成了富马酸替诺福韦酯(由吉利德公司销售，商品名为Viread)每日300毫克，持续12周的序贯给药。
　　前两组inarigivir单药治疗12周及24周的数据显示，HBV DNA、HBV RNA以及HBsAg这些病毒标记物获得显著减少，具有良好的安全性和耐受性。
　　在APASL上公开的数据包括前连个低剂量组中30名接受inarigivir治疗的患者和8名安慰剂患者数据。Inarigivir单药强效抗病毒应答（被定义为HBV DNA减少>1log10，HBVRNA减少>3log10(或检测不到）在8名患者中被观察到。此外，在基线低病毒负荷的病人身上观察到抗病毒作用增强（标准为HBsAg<104和HBV DNA<106）。在这些初始低剂量的inarigivir治疗患者中，PK与抗病毒效果之间存在剂量依赖关系。此外，在第12周改用富马酸地诺福韦300毫克与HBV DNA水平显著减少相关联，但如预期，对进一步减少HBV RNA几乎没有影响，这可能表明inarigivir作为一种直接抗病毒药物，在阻止HBV RNA壳体化以及作为免疫调节剂对刺激免疫介导的ccccDNA清除方面具有重要的双重作用机制。
　　公司首席医学官Afdhal表示：“当检查11例接受了inarigivir 25毫克或50毫克单药治疗的HBeAg阴性患者时，我们发现其结果比HBeAg阳性患者的应答率更高，在12周治疗结束时，55%的患者HBV DNA下降>1log 10，而HBV RNA下降>3log 10。另外，30例患者中有9例在过渡到富马酸替诺福韦用药后在第12周或24周出现了>0.5 log10的HBsAg下降，这再次彰显了inarigivir作为乙肝病毒功能治愈的基础治疗的潜力。”
　　Spring Bank还宣布，公司将很快结束临床2期ACHIEVE试验A部分第三组(100毫克)单药治疗的最初12周的病人治疗。经数据安全监测委员会审核批准后，Spring Bank预计将于2018年上半年开始招募第四批(200毫克)患者。
　　正如以前报道的那样，Spring Bank与吉利德公司进行了临床试验合作，根据这项合作，吉利德正在资助并进行一项临床2期试验，以评估inarigivir和替诺福韦艾拉酚胺（吉利德销售，商品名vemlidy）联用治疗乙肝患者的疗效。类似于ACHIEVE试验B部分的试验方案，该合作进行的2期试验方案涉及12周的inarigivir(50毫克)和Vemlidy的联合用药。治疗后，所有患者将接受为期36周Vemlidy的单药治疗。吉利德最近已开始这项临床试验的inarigivir 50mg+Vemlidy队列研究，预计这项研究的结果将在2018年下半年公布。（新浪医药编译/David）
　　文章参考来源：Spring Bank Announces Presentation of Combined Inarigivir 25 mg and 50 mg 12 and 24 Week ACHIEVE Results Demonstrating Enhanced Anti-Viral Efficacy in HBeAg-Negative Patients

newchinabok

单用还不行

齐欢畅

盘点处于中期临床开发的乙肝功能性治愈疗法
来源：新浪医药新闻2018年09月18日 16:56评论0:
上周，吉利德与基因编辑公司Precision BioScience达成了一项总额高达4.45亿美元的战略合作，利用新一代基因组编辑技术平台ARCUS开发旨在消除体内乙肝病毒的功能性治愈疗法。ARCUS编辑平台利用了一种名为归巢核酸内切酶的天然酶，能够以一种非常精确的方式对基因组进行修饰，定位和破坏特定序列，并最大限度地减少脱靶效应。（详见：基因编辑治愈乙肝？吉利德4亿美元与Precision合作）

然而，EvaluatePharma近日指出，尽管利用ARCUS基因组编辑技术开展的初步体外研究显示出在人肝细胞中对共价闭合环状DNA（cccDNA）和已整合的HBV DNA的显著活性，但该技术距离上市仍有很长的一段路要走。事实上，Arrowhead公司的RNAi候选药物ARO-HBV在临床推进方面更快一些，该公司在上周已公布了非常有希望的I/II期临床数据。不过，Arrowhead也并非唯一一个拥有乙肝中期项目的公司，包括葛兰素史克（GSK）、强生（JNJ）、吉利德在内的大型制药公司在乙肝新药研发方面均已手握中期资产。（见下表）

盘点处于中期临床开发的乙肝功能性治愈疗法

目前，乙肝的临床主流方案是抗病毒疗法，包括采用聚乙二醇干扰素或口服核苷/核苷酸类似物，这些药物可以抑制病毒复制，但患者必须接受长期治疗，治疗依从性较低，因此该领域对功能性治愈疗法存在着迫切的医疗需求。

在上周的世界胃肠病学家峰会上，Arrowhead公布的ARO-HBV I/II期临床数据引发了业界的广泛关注，导致公司股价暴涨38%。不过需要注意的是，这些数据仅来自两种剂量（100mg和200mg）ARO-HBV治疗的8例患者。数据显示，100mg治疗组血清乙肝表面抗原（HBsAg）降低了2.0log，而200mg治疗组降低了1.4log。HBsAg是一种病毒蛋白，用于评估患者对治疗的反应，其永久抑制被认为是实现功能性治愈的重要步骤。

Arrowhead表示，在所有患者中都观察到了治疗活性，包括那些乙肝e抗原（HBeAg）阴性的患者。但该公司另一款较老的RNAi药物ARC-520在这类患者中没有显示出治疗效果。

这些结果看起来很有希望，但投资者仍需等待来自高剂量队列的数据是否呈现出剂量反应，该研究中总共有10个队列。Arrowhead公司预计于今年11月举行的AASLD肝脏会议上公布更全面的研究结果，该公司同时表示可能需要开发一种联合疗法来产生乙肝功能性治愈。

Arrowhead公司的积极数据给竞争对手Arbutus BioPharma公司的乙肝RNAi药物ARB-1467带来了很大的压力。2016年9月公布的早期数据显示，每月一次ARB-1467的结果非常糟糕，但每2周一次的给药方案使血清HBsAg减少了1.4log，这与Arrowhead的结果一致。目前，Arbutus正在开展一项II期临床研究，评估ARB-1467与吉利德的抗病毒药物以及聚乙二醇干扰素长期2周方案的疗效和安全性，该研究预计将在今年第四季度公布中期数据。

三联组合疗法？

根据EvaluatePharma的卖方共识，最有价值的新型乙肝项目是Spring Bank公司的口服Rig-1激动剂inarigivir，预计在2024年的销售额将达到9.95亿美元。Inarigivir是靶向抗病毒免疫防御的一种调节剂，吉利德也参与了该药的开发，目前正在测试该药与吉利德已上市抗病毒药物Vemlidy的组合方案。

有趣的是，Arrowhead在上周的报告会上对inarigivir进行了高度赞扬，这引发了ARO-HBV可能会被加入该组合方案的猜测。事实上，Spring Bank已经表示，希望将inarigivir与RNAi项目“或不同的机制”进行三联用药，相关临床试验计划于2019年上半年开始。

上个月，Spring Bank报告了正在进行的Achieve临床研究的第三个给药组的数据，这些数据似乎支持了inarigivir单药疗法的剂量反应。来自最终的最高剂量组的顶线数据预计将在年底获得。于此同时，该公司宣布，由吉利德资助的inarigivir+Vemlidy研究将招募2个新的高剂量组；这将允许Spring Bank跳过已计划的Achieve研究的IIb部分，并在2019年初直接进入IIb/III阶段。

同时，吉利德公司也有自己的乙肝项目TLR 8激动剂gs-9688，目前正在经治和初治患者中开展2个II期临床，这些研究预计将在明年完成。

TLR激动剂被认为能激活患者对乙肝病毒的先天免疫应答。罗氏也一直在调查具有类似作用机制的TLR激动剂ro68640187，但该药在去年完成II期临床研究后，目前的状态未知。值得注意的是，吉利德的TLR7激动剂GS-9620曾一度开发用于乙肝的治疗，但目前已转移到了HIV领域，这一迹象表明靶向TLR通路治疗乙肝似乎也并不是那么乐观。

衣壳组装调节剂（CAM）

尽管如此，还有很多其他的方法正在被测试用于乙肝的治疗在。世界胃肠病学家峰会上，Arrowhead公司对强生药物JNJ-6379也给予了高度评价，该药是一种衣壳组装调节剂（CAM）。Arrowhead也有可能与强生开展合作。

来自JNJ-6379的I期临床研究HPB1001的数据在同一次会议上公布，数据显示，与安慰剂组相比，JNJ-6379治疗组HBV DNA有所减少，但HBsAg没有变化。JNJ-6369的II期研究将于2019年完成。

CAM旨在破坏病毒的“外壳”，从而阻断病毒复制。专注于该机制的其他公司还包括Assembly Biosciences，其第一代项目ABI-H0731预计将在2019年获得II期临床数据。此外，Arbutus公司也在I期临床中评估新一代的衣壳抑制剂AB-423和AB-506。

除此之外，还有多家公司正在通过其他机制开发乙肝新药，包括反义途径。例如，GSK和Ionis正在开发靶向HBsAg的反义疗法。

MyrPharma公司的Myrcludex B则旨在抑制乙肝病毒进入人体细胞，该公司表示，这也是目前唯一一种采用该机制的药物。（新浪医药编译/newborn）

齐欢畅

        Inarigivir（ORI-9020; SB-9000）是一种二核苷酸，可显著降低细胞外（病毒粒子）HBV DNA水平，EC50为1.2μM。

I.p. injection of Inarigivir at 100 mg/kg/day significantly reduces viral DNA in the liver and shows anti-HBV activity similar ADV positive control. Serum HBV DNA is not reduced in response to treatment. Inarigivir does not affect levels of HBV RNA in liver, levels of HBeAg in serum, or mean titers of HBsAg. The minimal effective dose is identified to be between 1.6 and 0.5 mg/kg/day using liver HBV DNA values[1].

齐欢畅

三联组合疗法？

根据EvaluatePharma的卖方共识，最有价值的新型乙肝项目是Spring Bank公司的口服Rig-1激动剂inarigivir，预计在2024年的销售额将达到9.95亿美元。Inarigivir是靶向抗病毒免疫防御的一种调节剂，吉利德也参与了该药的开发，目前正在测试该药与吉利德已上市抗病毒药物Vemlidy的组合方案。

有趣的是，Arrowhead在上周的报告会上对inarigivir进行了高度赞扬，这引发了ARO-HBV可能会被加入该组合方案的猜测。事实上，Spring Bank已经表示，希望将inarigivir与RNAi项目“或不同的机制”进行三联用药，相关临床试验计划于2019年上半年开始。

上个月，Spring Bank报告了正在进行的Achieve临床研究的第三个给药组的数据，这些数据似乎支持了inarigivir单药疗法的剂量反应。来自最终的最高剂量组的顶线数据预计将在年底获得。于此同时，该公司宣布，由吉利德资助的inarigivir+Vemlidy研究将招募2个新的高剂量组；这将允许Spring Bank跳过已计划的Achieve研究的IIb部分，并在2019年初直接进入IIb/III阶段。

齐欢畅

inarigivir+AROHBV+taf+干扰素

无敌。

newchinabok

齐欢畅 发表于 2018-11-6 20:29
inarigivir+AROHBV+taf+干扰素

无敌。

票子无敌