治疗性乙肝疫苗TG1050可持续改善抗病毒作用和免疫反应

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AASLD2018：治疗性乙肝疫苗TG1050可持续改善抗病毒作用和免疫反应

原创： 略晓薛  肝脏时间  今天

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的治疗很少实现功能性治愈。 新型直接作用抗病毒药物（DAA），免疫调节剂（IM）和治疗性疫苗正在开发中。似乎需要联合疗法来实现功能性治愈。

研究人员在 phase 1期临床试验（NCT02428400）中探索了4种联合疗法，以增强或完全激活 TG1050 的活性，TG1050是一种基于编码包含HBV Pol，核心和 HBsAg 结构域的多蛋白腺病毒治疗性疫苗。

研究人员将TG1050与IM（TLR9激动剂CpG-28，Oligovax或髓源抑制细胞抑制剂西地那非）联系以增强或恢复宿主免疫力或使用DAA（siRNA-HBV或衣壳抑制剂HEC73045，HEC Pharma）降低HBsAg负荷，以此降低宿主耐受性，或抑制衣壳形成。

在AAV-HBV感染的小鼠中评估了与TG1050和DAA或IM相关的组合。 监测血液中的病毒参数（通过qPCR的HBV-DNA和通过ELISA的HBsAg），抗HBc和抗HBs抗体（ELISA）。 在选择的实验中研究了HBV-RNA（通过RT-qPCR）和肝功能（ALT）。 在实验结束时分析T细胞免疫（IFNγ-ELISpot测定或IFNγ/ IL-2 /TNFαICS）。

TG1050 + CpG-28组合导致病毒血症持续1.6log减少，第一次治疗后84天循环HBsAg水平减少1.3log（均值）。 TG1050 + CpG-28处理小鼠的聚合酶特异性T细胞反应与病毒参数减少和中度ALT升高相关。

TG1050 +西地那非组合导致强效和持续的治疗后抗病毒作用（第1次治疗后73天）：病毒血症减少0.8log，循环HBsAg水平减少1.1log，HBV-RNA减少0.7log。

当 TG1050 与 siRNA-HBV 联合时没有观察到有效效果，最大HBV DNA减少（平均2.7 log）和最大HBsAg减少（平均2.9 log），但治疗停止后循环HBsAg和HBV DNA水平反弹时间延迟。

TG1050 + HEC73045组合对病毒参数没有累加效应，但TG1050诱导的抗HBc抗体显着增加。当TG1050与NUC相关时，没有观察到组合效应。

在该实验条件下，当TG1050与三种化合物：siRNA，MDSC抑制剂或TLR9激动剂组合时，研究获得了有利的抗病毒效果概念验证数据，这为临床研究铺平了道路。