【盘点】AASLD2017在研乙肝新药之核酸聚合物（NAPs）篇

遥望曙光

【盘点】AASLD2017在研乙肝新药之核酸聚合物（NAPs）篇2018-09-29 编辑： 来源：一诺医学 作者：略晓薛



本次主要介绍的是核酸聚合物（Nucleic acid polymers (NAPs)）类在研乙肝新药，此类新药目前已知信息较多的要数 Replicor 公司的几款在研新药，分别是： REP 2055 、 REP 2139、REP 2165。其他公司暂未发现有较多此类新药信息公布。该类新药的作用主要是通过干扰乙肝表面抗原（HBsAg）的产生来实现功能性治愈慢乙肝的目的。而随着对该类药物研究的深入，发现其还具有后抗病毒效应（post-entry antiviral effects）等作用。

本类药物目前已有几款正在进行 Phase II 期临床研究。在此次的AASLD年会上由于时间的关系一开始并没有很令人兴奋的消息公布，而在会议即将开始时，由于正在进行的临床研究又获得了较令人兴奋的消息，于是，Replicor 公司又将该消息在 late breaking poster presentation 环节进行展示，这些数据是 REP 401 研究的部分随访结果。

先看编号 942 介绍的内容

核酸聚合物(NAPs)通过阻断感染细胞的HBV亚病毒颗粒(SVPs)的释放，实现对乙肝表面抗原的清除，在几项在慢乙肝和慢乙肝/慢丁肝患者的概念验证临床研究中已经证实了其作用。存在于肝细胞中的丁肝病毒使用的是跟 SVPs 相同的分泌路径，然而，在最近完成的 REP 301 (NCT02233075) 研究中观察到所有患者，在基于核酸聚合物的联合治疗上能使 HDV RNA 快速和高达几个log的深度降低。HDV RNA对核酸聚合物治疗的快速应答，甚至在这些HBsAg (SVP)应答较差的患者中，提示表现出来的抗病毒作用机制不是先前掌握的和对 HDV 的选择性作用。

用荧光偏振法（FP）测定蛋白质与核酸聚合物的相互作用。 该方法的性能已经经核酸聚合物和其他临床评价硫代磷酸寡核苷酸（PS-ONs）验证，使用的是具有与硫代磷酸寡核苷酸已知的相互作用的血清蛋白。这FP法随后被用来探测核酸聚合物与全长HBsAg（ayw株、来自乙肝病毒感染者具有免疫活性的血清）的相互作用，重组preS1和preS2（Prospec-Tany Technogene Ltd., Israel）和重组S-HDAg 和 L-HDAg（在哺乳动物细胞中产生，MyBioSource，美国）。

结果显示，随着临床活性的 NAPs代表 REP 2055 和 REP 2139 和其他临床评价的PS-ONs被观察到，FP信号的增加，且伴随着白蛋白，凝血酶和纤维蛋白，并产生类似于以前建立的相互作用动力学。与 preS1, preS2 或 HBsAg 的相互作用在 REP 2055 和 REP 2139 中并未观察到。然而，REP 2139 被观察到跟 S-HDAg 和 L-HDAg (REP 2055 没有进行测试)这两者都有作用。随着各种 REP 2139 类似物的额外的结合研究表明,NAP 与 L-HDAg 的相互作用是量性和磷硫酰化依赖（两性）与S-HDAg 的相互作用则是量性磷硫酰化独立性（阴离子性）。

这些结果提示，临床上观察到的 NAPs 的直接抗丁肝病毒作用是来自跟 S-HDAg 和 L-HDAg 的相互作用。虽然还有待证实，这些相互作用提示 NAPs 直接干扰着 HDV RNA 复制，以及HDV的核糖核蛋白核心组件（活性主要分别取决于S-HDAg L-HDAg）的组装。核酸聚合物 与 HBsAg 的相互作用的缺失是跟以前的报道的数据相一致的，并提示NAP抑制HBV SVP 和 HDV 的释放是由跟宿主蛋白的相互作用驱动的。

另有关于核酸聚合物的结构决定其后抗 HBV 抗病毒作用的体外研究数据（编号：957）

核酸聚合物阻断鸭乙肝病毒(DHBV)表面抗原从DHBV感染肝细胞的释放，并在几个在慢乙肝和慢乙肝/慢丁肝合并感染的概念验证临床研究中观察到 HBsAg 的清除。相比于原位的作用，在培养的原代人肝细胞和肝细胞来源的细胞系中硫代磷酸酯寡核苷酸的后摄取转运是具有选择性的，这一作用使得在体外环境中检测NAPs的后作用效应（post-entry effects）变得困难。

而近期，Replicor 的研究人员开发出了一种新型的基于电穿孔的方案，从而在HepG2.2.15细胞的体外环境中重复其在鸭模型和人类患者体内观察到的NAP的药理活性（抑制亚病毒颗粒的分泌）。使用电穿孔将多种对照和活性NAP递送到HepG2.2.15细胞中，通过ELISA监测上清液中HBsAg（Murex）和HBeAg（Diasorin）的浓度。通过RT-qPCR监测HBV mRNA。上清液中的病毒体由来自S1前免疫沉淀的病毒粒子的HBV DNA的qPCR进行监测。

如先前已经报道的，具有临床活性的NAP REP2055 和 REP2139 能使上清液中分泌的HBsAg明显的呈现剂量依赖性降低，细胞内HBsAg只有轻度改变，细胞内HBV mRNA无明显降低。REP 2055 治疗没有改变病毒粒子的释放。NAPs的磷硫化对于这种作用至关重要，表明两亲性相互作用正在驱动这种后作用活性。现在已经通过观察NAP的电穿孔来观察NAP的附加选择性，HBsAg分泌的减少不伴随着HBeAg分泌的类似降低。另外，NAPs对HBsAg分泌的抑制已经显示出长度依赖性，而 REP 2055 的类似物由于具有较短的长度活性也相对较弱。这种后作用效应至少一部分发生在酸化的细胞内区室中，因为酸灭活的NAP REP 2031还显示出降低的后作用活性效应。

这些结果表明NAPs选择性地靶向亚病毒颗粒的释放，并且该抗病毒作用涉及NAP与位于酸化的细胞内区室中的大的两亲性靶向相互作用。这些结果在 HepG2.2.15 细胞中反映了在鸭模型体内环境中获得的NAP 后抗病毒作用的结构决定性。该模型系统将有助于进一步表征导致其后抗病毒作用的NAP的分子靶标。

上述内容均为临床前研究数据。

最后，在该次会议上Replicor 公司还公布了REP 401 研究 (NCT02565719)的部分随访数据，此次看到的临床数据令人感到欣喜。

在该研究中，受试患者接受在研乙肝新药 REP 2139、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和聚乙二醇化干扰素α2a（peg-IFN）联合治疗。在参与试验的10名患者中，8名患者在治疗结束时，感染状况都得到了功能性控制 (HBsAg < 1IU/mL, HBV DNA < 10IU/mL) ，同时伴随着治疗性的肝脏炎症和血液中大量滴度的anti-HBsAg 抗体产生，高达 223,055 mIU/mL。

在移除所有的药物后，这种功能性控制的情况在80%的患者中获得保持，已有可用的数据显示，24周后有4名保持着，12周后3名保持着，4周后有1名保持着。

Replicor 公司首席科学家 Andrew Vaillant 博士在声明中表示：“近期的临床研究显示TDF 与 peg-IFN 的联合治疗只有能让不到10%的患者实现 HBsAg 清除。我们在该联合疗法基础上加入了REP 2139，其独特的清除循环中HBsAg的能力以惊人的方式改善了试验结果，使得高达80%的患者不仅在治疗期间实现了功能性控制，在终止治疗后病毒也依然稳定。与这个结果同等重要的是，在后续的随访期间，这些患者的肝功能逐渐趋于正常化，其中也包括那些在治疗开始时肝脏酶明显过高的患者。”

目前的随访数据已经显示有4名患者达到了新的实验终点——功能性治愈（在停止治疗后6个月内，HBsAg 消失和 HBV DNA < 1000 copies / mL，该定义为近期 AASLD/EASL 联合工作组所提议，关于慢乙肝现阶段治愈标准的重新定义详细介绍可点击参看前述文章：慢乙肝治愈：从发现到监管机构批准）。据估计，随着获得的随访数据增加，实现功能性治愈的患者数量将会继续增加。

REP 401 研究是一项评估 REP 2139 及其衍生物 REP 2165 联合替诺福韦（TDF）和聚乙二醇干扰素（peg-IFN）在未经治HBeAg阴性慢乙肝患者中安全性和抗病毒效用的随机、对照研究。

sky8989

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都快2019了，不要把2017的旧信息发出来

遥望曙光

发表于 2018-9-29

遥望曙光

没注意盘点的2017的

遥望曙光

还以为是什么新药呢？

sky8989

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必须加免疫药，提高免疫清除病毒。不然稳定病毒，也很危险。只要体内有病毒存在，都比正常人得肝硬化和肝癌的几率高，这是事实

齐欢畅

愿闻其详。

齐欢畅

到底是什么时候的消息？

齐欢畅

APASL2018：在研乙肝新药核酸聚合物（NAPs）再发令人瞩目新临床数据
原创 2018-03-14 略晓薛 肝脏时间
点击上方↑“肝脏时间”就可以关注我啦！Toll样受体的激活可刺激机体的先天性和获得性免疫应答，GS-9620是吉列德公司（G做其他的是ilead Sciences, Inc.）在研的一种口服Toll样受体-7激动剂，目前该药正在临床开发用于动不动就慢性乙型肝炎的治疗。今天，四条消息JNJ-56136379 (JNJ-379)是一种衣壳组装调节剂，在体外环境中具有强力的选择性的抑制乙肝病毒复制能力，提供了两种作用方式来破坏乙肝病毒生命周期。在进行的首次人类 Phase 1a 期临床研究（NCT02662712）中观察到该药具有良好的耐受性。

在此前的2017年美国肝病学会年会（AASLD2017）上 Replicor 公司已经公布了公司在研乙肝新药核酸聚合物（NAP）REP 401 研究 (NCT02565719)的部分随访数据，公布的临床数据颇令人瞩目（查看文章：【盘点】AASLD2017在研乙肝新药之核酸聚合物（NAPs）篇）。

在该研究中，受试患者接受在研乙肝新药 REP 2139、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和聚乙二醇化干扰素α2a（peg-IFN）联合治疗。在参与试验的10名患者中，8名患者在治疗结束时，感染状况都得到了功能性控制 (HBsAg < 1IU/mL, HBV DNA < 10IU/mL) ，同时伴随着治疗性的肝脏炎症和血液中大量滴度的anti-HBsAg 抗体产生，高达 223,055 mIU/mL。

在移除所有的药物后，这种功能性控制的情况在80%的患者中获得保持。

而本次的2018亚太肝病年会 Replicor 公司再次公布了该项研究后续随访获得的临床研究数据，同样也引人侧目。

此次的数据依然是来自 REP 401 研究(NCT02565719)，该研究为一项随机对照研究，主要评估核酸聚合物 REP 2139 (领先的临床管线) 或 REP 2165 联合富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF) 和聚乙二醇干扰素 a-2a (peg-IFN)在未经治白种人 HBeAg 阴性慢乙肝患者中的安全性和有效性。

研究中，受试患者完成了富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)单药治疗（用药24周，300mg，PO，QD）后被随机分配到实验组和对照组。实验组患者接受48周的 TDF，peg-IFN (180ug SCqW) 和 REP 2139 或 REP 2165 (250 mg IV qW)。对照组患者接受48周的 TDF + peg-IFN 治疗后在经24周的 peg-IFN 治疗后若出现 HBsAg 下降 3 log 的情况则转到实验组。

目前，对照组19/20名患者已经转到实验组进行继续研究，并均已完成大于等于24周的实验性药物用药，且这19/20名试验组患者均已进行了4-12周的随访。研究观察到所有患者的治疗耐受性均良好，除1名转换(REP 2165)患者因出现 peg-IFN 相关的抑郁症而终止治疗外。

对照组患者转换到实验用药治疗后，10/10名(REP 2139)患者和 9/10(REP 2165)名患者出现 HBsAg 从基线下降大于1个log。在这19名有应答的患者中，14名已经实现 HBsAg < 1 IU/mL , 11名已经实现 HBsAg 小于等于 0.01 IU/mL。

在实验组，9/10 (REP 2139)名患者和 8/10 (REP 2165)名患者的 HBsAg 从基线下降大于 1 log。对于这17名有应答的患者，有14名实现 HBsAg 小于 1 IU/mL，13名实现 HBsAg 小于等于 0.01 IU/mL。实验组患者 HBsAg 小于 1 IU/mL 的患者中有9/14名伴随着深度的 anti-HBs (93 to 223,055 mIU/mL) 升高,有12/14名患者出现强烈的治疗性肝脏炎症(ALT/AST > 5* ULN )。

在随后转换到NAP治疗的对照组患者出现的 anti-HBs 应答是相似的 (69-68468 mIU/mL),但相似的HBsAg下降幅度肝脏炎症强度则产生的则显著较弱。

在移除治疗后 12-24 周12/13名实现 HBsAg < 1 IU/mL (REP 2139: 8/10, REP 2165:5/10)的实验组患者仍保持着 HBV感染功能性清除 (HBsAg ≤ LLOQ ,HBV DNA< LLOQ) 。

REP 2139 组的13名患者(HBsAg 1.91 IU/mL, HBV DNA 93 IU/mL)在第24周的随访时HBV感染仍被稳定的控制。这些患者的血清ALT/AST均已回归正常。

随访期间，在所有的其他实验组患者中均有发生感染反弹的情况，但另外2名患者的临床获益（HBV DNA反弹逆转和正常ALT / AST）是明显的。

上述可见，基于REP 2139的联合治疗具有良好的耐受性，并且在80％的患者中停止用药（功能缓解）后获得了HBV感染的功能性控制。

齐欢畅

重磅！免疫疗法INO-1800治疗慢乙肝产生病毒特异性免疫应答

原创 2018-03-19 略晓薛 肝脏时间
点击上方↑“肝脏时间”就可以关注我啦！Toll样受体的激活可刺激机体的先天性和获得性免疫应答，GS-9620是吉列德公司（G做其他的是ilead Sciences, Inch受
另外，今天推送的这个消息确实也是一个不错的好消息！希望诸位喜欢！


Inovio 近日宣布，公司设计用于慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染治疗的DNA免疫疗法临时性Phase 1 期临床结果显示其良好的安全性，耐受性并且产生病毒特异性T细胞，包括CD8 +杀伤T细胞，达到 Phase 1 期临床研究的目标。

该试验的初步免疫学数据显示，使用INO-1800治疗后患者机体产生了识别乙型肝炎病毒关键组分的T细胞，并通过制造抗病毒细胞因子如干扰素γ（一种被认为与从肝脏中清除乙肝病毒有关的蛋白质）。INO-1800还能够激活和扩展CD8 +杀伤T细胞，这些展现出来的T细胞标志物被认为对肝脏保持杀死病毒感染细胞的多种潜在机制很重要。

Inovio公司总裁兼首席执行官J. Joseph Kim博士说：“我们的乙肝免疫治疗试验结果清楚地证明了INO-1800作为免疫疗法对这种广泛的感染性疾病的潜力，目前这种感染仍是肝癌的主要原因。让我感到乐观的关键是 INO-1800 驱动了所有队列中 HBV 特异性杀伤T细胞的产生。我们将INO-1800视为一种有效的抗HBV联合治疗的关键免疫疗法组成部分。我们已经与几个潜在的合作伙伴进行了讨论，并期望通过协作或合作关系进一步推进这一产品。”

虽然目前已有有效的预防性疫苗可用于感染的预防，但全球仍有超过2.4亿的慢性HBV感染者，每年导致100多万人死亡。目前可用的抗病毒治疗不足以清除这种感染，可能只会减缓疾病的进展。 HBV可引起慢性感染，并使患者因发生肝硬化和肝癌而导致死亡的风险增高。Phase 1期临床试验的最新结果表明，使用INO-1800治疗正在产生被认为是使用免疫疗法治疗慢性乙型肝炎感染的关键免疫应答类型。

这项开放标签、剂量递增研究评估了90名成年慢性乙型肝炎患者 INO-1800 单药或与INO-9112（Inovio的基于IL-12的免疫激活剂）联合用药的安全性，耐受性和免疫原性。首要研究终点是安全性和耐受性。次要研究终点评估了人体对 INO-1800 用药后的细胞和体液免疫应答，并研究了该疗法对几种病毒和抗病毒参数的影响。所有受试者，包括对照组的受试者，在研究期间也使用标准的口服抗病毒疗法进行药物治疗。 Inovio计划在即将召开的科学会议和出版物中报告此试验的其他数据。

在先前发表的临床前研究中，Inovio的研究人员发现疫苗特异性T细胞表现出杀伤功能，并且可以迁移并留在肝脏中导致靶细胞的清除，而没有表现出肝损伤的证据。这项动物研究是第一项给肌肉注射免疫可以诱导杀伤性T细胞迁移至肝脏并消除靶细胞提供证据的研究，也证明了这种免疫疗法的潜力