：更好的肝癌药物已经来临

齐欢畅

黎功专访：更好的肝癌药物已经来临
2018-08-08 咚咚医学部 / 咚咚癌友圈 A- A+
新计划，新实践，新赛制！别潜藏你们医院的改善医疗服务新探索，速速参加全国医院擂台赛，亮出创新理念和卓越方法！点击查看
随着新药的不断涌现，更多的经验积累，中国肝癌患者的生存期将会大幅度提高。
我国是肝癌大国，全世界近一半的肝癌患者在中国，因此，有人称肝癌为“中国癌”。权威调查数据显示：
2015年，我国预计新发47万肝癌患者，男性占34万，女性13万；针对60岁之前的男性，肝癌是发病率和死亡率最高的肿瘤，没有之一。
所以，肝癌患者急需新的治疗手段和药物。
最近几年，肿瘤治疗领域有了多项突破性进展，尤其是靶向治疗和免疫治疗方面，多个新药给无数癌症患者带来“新生”。
因此，我们采访了北京清华长庚医院董家鸿院士团队的黎功主任，为我们详细讲述肝癌治疗的前沿进展，希望帮助到更多的肝癌患者。
1.webp.jpg黎功主任
清华大学附属北京清华长庚医院放疗科，主任医师，硕士生导师，肿瘤放射治疗专家，专攻肝癌放射治疗，及放疗联合靶向治疗，免疫治疗。
中国肝癌患者的主要特点是啥？
可以用“两个80%”来概括：
第一，80%的患者跟乙肝有关。由于特殊的历史原因，我国乙肝病毒感染者众多，估计超过9000万。医学界公认的事实是，乙肝感染跟肝癌发生有很强的相关性，那到底有多强呢？据我们临床统计，我国新确诊的肝癌患者，大约80%都有乙肝病毒感染，乙肝是我国肝癌的主要危险因素。
第二，80%患者确诊就是中晚期。肝癌最致命的特点就是它在早期极难被发现及确诊！简单来说，肝脏对痛感不敏感，正常情况下，人们很难意识到自己的肝脏有问题，此外，肝脏的再生能力很强，即使大范围的肿瘤生长，也可能不会明显影响肝脏的代谢功能，因此没有明显的症状，病人也难以及时发现自身病变。目前，在初次确诊的肝癌患者中，仅有20%的患者可以接受手术等根治性治疗，超过80%的患者一经发现就已经属于中晚期，失去了彻底治愈的机会。
对于一个刚刚确诊的肝癌患者，如何确定是早期还是晚期？一般的评判标准是什么？
肝癌的分期对于预后的评估、合理治疗方案的选择至关重要。国际上有多种的分期方法，如BCLC、TNM、JSH、APASL等分期，依据中国的具体国情及实践积累，结合患者身体情况、肝功能、肝外转移情况、有无血管侵犯、肿瘤数目与大小等因素分期，分为，Ia期、Ib期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期。简单来讲，我们可以根据下面的标准判断肝癌患者是否属于中晚期：门静脉有癌栓，或者下腔静脉有癌栓；出现其他脏器转移例如肺转移，骨转移；肿瘤明显侵犯大血管；患者身体出现明显的消瘦症状，伴随黄疸、腹水或者恶液质等。
我国大部分肝癌患者确诊的时候就是晚期了，也就是不能通过手术彻底治愈，那么，对于这些晚期患者，一般的治疗策略是什么？
对于晚期肝癌患者，我们一般强调通过放疗、靶向或者免疫药物进行综合治疗。
在过去，大多医生并不会推荐放疗，这可能是由于一些“历史原因”造成的。二三十年前，放疗设备不够精准，除了杀死肿瘤，还可能影响正常肝脏组织，导致有些患者的肿瘤控制住了，但是肝脏却被照坏了。所以，大家觉得放疗不适合治疗肝脏肿瘤。但是，随着技术的进步，现在我们可以做到只照射肿瘤组织而不损伤正常肝组织，使得放疗成为肝癌治疗的重要手段，比如我们常常听到的射波刀、陀螺刀等各种刀，以及三维适形放疗、立体定位放疗，都是比较好的治疗手段。
不过，我需要强调的是：放疗属于局部治疗，只用放疗远远不够，需要配合全身治疗，如靶向或免疫治疗，才能实现更好的控制。最近几年，肝癌的靶向和免疫治疗都有了很大突破，多个抗癌新药获批上市，尤其是免疫治疗的异军突起，我觉得未来肝癌的治疗可能是以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为中心，联合放疗、靶向或者消融等方法进行综合治疗。
对于肝癌的靶向和免疫治疗，我们常用的药物是什么？
靶向药包括一线治疗药物索拉非尼和仑伐替尼，二线药物瑞戈非尼和卡博替尼；免疫治疗药物重点关注PD-1抗体Opdivo和Keytruda，以及PD-L1抗体Tecentriq。
靶向药物方面。索拉非尼是第一个获批上市的肝癌靶向药，也叫多吉美，2007年就上市了。不过，它的有效率不高，手足综合征的副作用也很大，不能让大家满意。然后，大家就开始寻找新的药物，仑伐替尼就被发现了，它最早叫E7080或者乐伐替尼，是日本卫材公司研制的药物，用作一线治疗，有效率很高，尤其是降低甲胎蛋白方面。国内已经有不少患者尝试过，总的感觉是仑伐替尼的有效率要比索拉非尼高，这也在三期临床试验中被证实了，而且日本已经在2018年3月份批准了仑伐替尼一线用于晚期肝癌患者。在仑伐替尼使用方面，我算是在国内较早接触的医生，积累了一些临床经验，也发现仑伐替尼跟另外一个免疫调节药物-雷利度胺，甚至放疗一起使用，效果会更好。另外，这两年，美国FDA还批准了两个肝癌二线治疗药物-瑞戈非尼和卡博替尼，用于多吉美耐药的患者。
免疫治疗方面。这几年免疫治疗真的很火，也给肝癌患者带来了希望。比如，PD-1抗体Opdivo已经在2017年9月被美国FDA批准用于多吉美耐药后进展或者不耐受的肝癌患者，有效率接近20%，更重要的是，Opdivo显著延长了患者的生存期，这个意义非常重大；另外，PD-1抗体Keytruda也在今年6月公布了二期临床数据（KEYNOTE-224），有效率17%，并且获得了FDA的优先审批资格，应该快获批上市了。还有，最近PD-L1抗体Tecentriq联合贝伐单抗的临床数据很值得关注，被FDA授予突破性药物地位，不过，这个临床试验人数太少，还需要更大规模临床试验验证。
所以，综合来看，这几年肝癌治疗领域出现了6个新药，包括3个靶向药和3个免疫治疗药物，肝癌患者又有了更多新的选择。这其中，仑伐替尼和PD-1/PD-L1是我比较关注的。
相比于索拉非尼，仑伐替尼既然是新药，它有什么优势吗？
对肝癌患者来说，仑伐替尼确实是个很“神奇”的药物，可以显著提高中国肝癌患者生存期，仿佛是为“中国肝癌患者定制”的药物。
在国际大型三期临床试验中，研究人员评估了索拉非尼和仑伐替尼的疗效，证明仑伐替尼在总生存率上不劣于索拉非尼的同时，在客观缓解率和无进展生存期上都都显著优于索拉非尼，客观缓解率是索拉非尼的3倍有余（40.6% VS 12.4%），无进展生存期较索拉非尼相比提高了1倍（7.3个月VS 3.6个月）。而且，在这个临床试验中，有接近288位中国患者参与，在去年CSCO大会上，南京八一医院的秦叔逵教授首次公布了中国患者的临床数据，结果显示：仑伐替尼可以显著提高中国肝癌患者的总生存期（15个月VS 10.2个月），提高了4.8个月，尤其是对乙肝病毒感染的肝癌患者。
所以说，仑伐替尼是最近十年来首个显示出生存期优势的肝癌一线药物，尤其值得中国肝癌患者关注，它在国内应该也快上市了，我非常期待。
周围有多少患者用过仑伐替尼？又有多少患者用过PD-1/PD-L1抗体药物？患者的反馈如何呢？
估计至少上百名患者使用过仑伐替尼，总体反馈不错，不少患者肿瘤明显缩小，尤其是甲胎蛋白降低明显，有的患者用药十天就能看到甲胎蛋白显著降低，患者的状态也伴随着好转。仑伐替尼的总体副作用不大，常见是高血压和蛋白尿；另外服用2周后要检查尿常规，要特别注意尿常规中的尿蛋白的变化，一旦出现”+”应该及时找有经验的医生协助处理。这里给一些小建议：服用仑伐替尼过程中一定要做好血压监测；每天保持充足的饮水量，每天至少1.5L；如果感觉恶心想吐，实在控制不了，可以找医生开允许的止吐药，或者少食多餐；保持饮食营养均衡；杜绝酒精饮料。如果食欲明显降低，可以口服甲地孕酮或者甲羟孕酮改善食欲。
也有不少晚期患者使用PD-1/PD-L1抗体治疗，主要是PD-1抗体，K药或者O药，很少有人用PD-L1抗体。PD-1真的是个神奇的药物，有些患者疗效非常的好，有几个患者几乎治愈了，他们大都是PD-1联合靶向药或者放疗一起使用。当然，也不是每位患者都有效，也有无效的，这也是目前免疫治疗最大的问题，单药有效率大概在20%左右，联合用药有效率更高，但是，很难筛选这些有效的患者，这也将会是接下来临床和基础研究重点要解决的问题。也有一些其它癌症的患者用过PD-1/PD-L1抗体。总的来说，PD-1/PD-L1抗体的副作用并不算大，肯定比化疗小多了，但是，PD-1的副作用跟靶向药很不一样，比如免疫性的肝炎/肺炎/或者甲状腺问题，这些副作用一般通过及时观察和激素处理都能比较好的缓解。
最近几年，PD-1/PD-L1抗体药物确实火爆，有些患者可能会有“免疫治疗是万能”的误解。那对于肝癌患者，应该如何科学的安排靶向和免疫治疗的顺序呢？
肿瘤的治疗要遵循循证医学的数据，根据目前的临床数据，还是应该把靶向药作为一线治疗，PD-1/PD-L1药物作为二线治疗。对中国患者来说，仑伐替尼在有效率和生存期方面都优于索拉非尼，肝癌患者可以重点关注。
PD-1/PD-L1药物确实很火热，不过，FDA只批准了二线治疗，并没有批准一线治疗。什么意思呢？就是说暂时没有充分的临床数据说明，新确诊的肝癌患者一线直接使用PD-1/PD-L1药物效果会更好。不过，理论上来说，PD-1/PD-L1抗体药物是免疫药物，在肿瘤的早期或者中期，患者的免疫力还没有被肿瘤完全摧毁的情况下使用，效果应该比晚期的患者效果好，虽然目前还没有充分的证据来佐证，但是我相信未来的数据会证明这第一点的。
另外，目前的趋势是靶向联合PD-1/PD-L1抗体药物，比如PD-1抗体联合仑伐替尼，已经获得了FDA针对肾癌和子宫内膜癌一线治疗的突破性地位认可。从我个人的经验看，联合治疗甚至可以拓展到靶向+放疗/消融，或者PD-1/PD-L1+放疗/消融，甚至靶向+PD-1/PD-L1+放疗/消融这种三药联合。我相信随着新药的不断涌现，更多的经验积累，中国肝癌患者的生存期会大大提高。
原标题：黎功专访：更好的肝癌药物已经来临
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卫材重磅肝癌新药仑伐替尼获批中国上市！
2018-09-06 健康时报 A-A+
新计划，新实践，新赛制！别潜藏你们医院的改善医疗服务新探索，速速参加全国医院擂台赛，亮出创新理念和卓越方法！点击查看
9月4日，卫材多靶点激酶抑制剂仑伐替尼上市申请(JXHS1700042)的审批状态已经变更为“审批完毕-待制证”。该品种被国家药品监督管理局正式批准上市。
9月4日，卫材多靶点激酶抑制剂仑伐替尼上市申请(JXHS1700042)的审批状态已经变更为“审批完毕-待制证”。该品种被国家药品监督管理局正式批准上市。
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中国是肝癌患者大国，每年有大约39.5万例新确诊肝癌患者和38万例肝癌死亡患者。
仑伐替尼由卫材独立研发，是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，具有新的受体结合模式。早前仑伐替尼在美国的审批中显示出了良好的结果，索拉非尼是首个有明确证据显示能够改善晚期肝癌患者生存期的系统治疗药物，也是国内肝细胞癌患者的临床一线标准用药。不过在与索拉非尼的头对头REFLECT研究(Study 304)中，仑伐替尼凭借生存期优势(13.6 vs 12.3个月)胜出。
2015年该药以优先审评和孤儿药身份获得FDA批准上市，用于治疗放射性碘难治的高风险分化型甲状腺癌。2016年被FDA批准联合Afinitor治疗既往接受过anti-VEGF疗法的晚期肾细胞癌。2018年，卫材宣布美国食品药品监督管理局(FDA)批准酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼用于不可切除的肝细胞癌的一线治疗。