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HB-110是由两家韩国企业Dong-A Pharmaceutical / Genexine联合研发,临床1期试验也已经完成,目前披露的信息较少。
Transgene的TG1050表达有乙肝病毒的抗原,临床前的试验结果表明该疫苗有能力诱发强效持久的免疫反应。在临床1期临床试验中,其安全性得到了确认。
HepTcell是一款完全合成的多肽,有望使免疫系统直接针对多种乙肝病毒。它的设计能有效激活T细胞的免疫反应,而无需受到HLA的限制。目前,它正处于1期临床阶段,评估安全性与耐受性。
2018年又有2款治疗性疫苗被Hepaititis B Foundation官网收录,包括VR-CHB01和VBI-2601。2018年12月,中国创新药公司腾盛博药从VBI Vaccines获得VBI-2601的大中华地区授权。VBI-2601有望针对慢性乙肝病毒感染诱导广谱并有持久性的免疫控制能力。
8.免疫调节剂
乙肝患者自身免疫功能受到抑制,免疫调节剂可以提供激活机体的先天免疫系统实现对慢性乙肝的控制。此类药物主要包括TLR-7受体激动剂、TLR-8受体激动剂、RIG -1和NOD2激动剂等。
Vesatolimod(GS-9620)是Gilead研发的一种口服Toll样受体7激动剂(TLR-7受体激动剂),它的作用是激活人的免疫系统,增强机体对病毒特异的免疫反应,能起到长久的疾病控制作用。Gilead的乙肝新药GS-9620的II期临床试验结果表明未能观察到显著的HBsAg下降,且无患者发生HBsAg清除,预告了GS-9620的失败。2018年10月,Gilead已经终止了其在乙肝领域的临床研究,目前已经转向了HIV治疗领域。
RG7795是由Roche研发,在口服后能快速转变为TLR7激动剂RO6871765,增强免疫能力。在早期的临床试验中,RO6871765的安全性、耐受性、以及药代动力学得到了评估。目前该项目处于临床2期准备阶段。此外,Roche的另一款TLR7激动剂也于2018年11月进入临床1期。
Inarigivir (SB9200)是由Spring Bank Pharma研发的一种新型口服选择性免疫调节剂,其通过靶向宿主模式识别受体视黄酸诱导基因(RIG-I)和核苷酸寡聚化结构域蛋白2(NOD2)以激活先天和适应性免疫。临床2a结果显示与安慰剂相比,SB 9200在总体上显著降低了乙肝的DNA水平。而在降低乙肝表面抗原(HBsAg)水平的评估中,接受SB 9200的患者有31%出现了降低,对照组中则无一人出现降低。此外,它的总体安全性良好。在为期12周的试验中,没有出现任何严重的副作用。
GS9688是Gilead研发的一种Toll样受体8(TLR8)的选择性小分子激动剂,主要通过调节T细胞途径发挥免疫作用,目前正在用于慢性乙型肝炎(CHB)治疗的临床1期试验。
9.宿主作用途径
针对宿主作用途径的化合物能够诱导程序性细胞死亡(凋亡),促进已感染HBV病毒的细胞死亡。
APG-1387是亚盛医药自主设计开发的、具有全球知识产权的新一代凋亡蛋白抑制因子(IAP)高效特异性抑制剂。APG-1387在中国和澳大利亚现均处于临床I期阶段。该品种为双聚体类化合物,可与IAP蛋白单体及双聚体均可形成稳定结合,有效克服了现有药物不能作用于IAP蛋白双聚体的缺陷。同时可实现临床一周仅给药一次的目标,是目前同靶点在研药物中开发前景最好的药物。
10.基因编辑
针对乙肝cccDNA难易清除的问题,国外研究机构把目光转到了基因编辑领域,ZFN、TALEN及CRISPR-Cas9等基因编辑系统是解决这一问题的希望。目前,利用基因编辑系统清除乙肝病毒cccDNA及基因组插入DNA已经在一些细胞模型及实验动物模型上得到了概念验证。其中,CRISPR相对来说是其中较为廉价、使用起来更为方便的工具。
目前在该领域布局的公司有Excision Biotherapeutics,Intellia Therapeutics,Precision Biopharma,但还处于早期研发阶段。
2018年9月,Gilead通过与Precision BioSciences公司的ARCUS编辑平台开展基因疗法合作,旨在开发出消除体内乙肝病毒感染的新疗法。利用ARCUS核酸酶进行的初步体外研究已显示出在人肝细胞中对cccDNA和整合的HBV DNA的显著活性。
而使用基因编辑的方法彻底治愈乙肝,还需要解决以下一些问题:
1)目前测量cccDNA含量的方法欠准确,且容易被很多其他物质干扰。需要一个更为准确的测量方法评估基因编辑工具对cccDNA的切割作用及效率。
2)脱靶。需要尽可能降低基因编辑工具的脱靶率,让其精准破坏cccDNA等病毒核酸而不影响机体细胞的正常基因组及其他核酸序列。
3)提高基因编辑系统的体内递送效率。通过优化递送系统,将基因编辑工具准确高效地递送到需要编辑的细胞里。
4)尽量回避或克服免疫系统对基因编辑的影响。因为这些用于基因编辑及递送的工具,多是一些外源物质,可引起机体免疫或毒性反应。加速好不容易导入体内的基因编辑工具的清除,同时给细胞及机体组织造成伤害。
11.其他
除以上治疗方向外,还有其他一些乙肝治疗新技术,包括免疫球蛋白、FXR 激动剂、T细胞免疫治疗/调节,MicroRNA等。
GC1102是一种重组人乙型肝炎免疫球蛋白,有望通过降低血液HBsAg水平来改善持续的病毒学应答,从而提高治疗效果。目前该产品处于临床2期阶段,在AASLD2018上公布的试验结果显示GC1102在所有剂量下均未发生剂量限制性毒性,安全性良好;在80,000 IU组中HBsAg消失率为12.5%(1/8),B部分240,000 IU组为22.2%(2/9)。每次给药后HBsAg滴度显著下降,28天后HBsAg滴度开始增加,而对于3名经历HBsAg消失的受试者除外。预计GC1102和抗病毒药物的同时给药对HBsAg滴度≤1,000IU/ mL的患者具有持久疗效,并增加CHB患者的功能性治愈机会。
EYP001是由Enyo Pharma研制的一种FXR激动剂,有特殊的FXR调控能力,有望减少cccDNA的储量,抑制它的转录,并清除病毒蛋白。EYP001的毒理学研究表明了它的安全性,目前处于1期临床阶段。
RegulusTherapeutics是一家生物制药公司,致力于发现和开发以MicroRNA为靶标的创新药物。Regulus利用其寡核苷酸药物发现和研发专长,建立了一个均衡的MicroRNA药物研发线,同时拥有丰富的知识产权资产,以保持其在MicroRNA领域的领先地位。最近其开始研发治疗HBV的MicroRNA药物,暂时处于临床前研究阶段。
根据Hepaititis B Foundation网站截至2018年12月的更新,乙肝领域备受关注的在研品种如表4所示:
表4 全球乙肝新药研发进展
来源:Hepaititis B Foundation官网,中南创投整理
总结
慢性乙肝是比丙肝更难治愈的肝病,已上市的药物只能控制疾病的发展,难以做到治愈或达到较高的功能性治愈率。开发新靶点与新作用机理的药物是实现慢性乙肝治愈方法的前提,且仅靠单药是无法彻底清除病毒,联合用药是目前认可的乙肝治愈策略。目前处于在研阶段的新药以SiRNA、核衣壳抑制剂、免疫调节剂较为成熟,进入临床阶段的产品也较多,未来有望通过联合用药,一方面降低HBV病毒复制和HBsAg,另一方面提高机体自身免疫,从而实现慢性乙肝功能性治愈/治愈的目标。此外,基因编辑技术的出现和发展也为慢性乙肝的治疗指明了新的方向,通过基因编辑彻底消除cccDNA,有望实现慢性乙肝的彻底治愈。
参考资料
[1] Govan L, Wu O, Xin Y, et al. Comparative effectiveness of anti⁃viral treatment for hepatitis B:a systematic review and Bayesian network meta-analysis[J]. Eur J Gastroen Hepat,2015, 27(8): 882-894.
[2] Hepatitis B Foundation: Drug Watch (http://www.hepb.org/treatment-and-management/drug-watch/)
[3] 药明康德. 全球乙肝在研新药大盘 (http://med.sina.com/article_detail_103_2_30688.html)
[4] 乙肝治愈新突破!重组基因彻底治愈乙肝!|乙肝|基因|编辑_新浪网
http://k.sina.com.cn/article_6329525251_17944e40300100b8c9.html
[5] 雨露肝霖. 向着乙肝治愈迈进!
https://mp.weixin.qq.com/s? |
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