本帖最后由 caterry 于 2018-9-6 14:39 编辑
摘自《EASL 2017 乙肝病毒感染处置的临床实践指南》
核苷类似物停药推荐意见
l当确认HBsAg消失，伴或者不伴anti-HBs血清学转换，可终止核苷类似物治疗(证据水平II-2，推荐意见等级1)。l对于无肝硬化的HBeAg阳性患者，如果获得稳定的HBeAg血清学转换，且HBV DNA不可测，并且至少完成12个月的巩固治疗，可以终止核苷类似物治疗，但须保证停药后密切监测(证据水平II-2，推荐意见等级2)。 l对于经过选择的HBeAg阴性患者，如果或者长期（≥3年）病毒学抑制，如果能够保证停药后密切监测，可以终止核苷类似物治疗(证据水平II-2，推荐意见等级2)。
通常情况下，由于核苷类似物不能根除HBV，罕见HBsAg消失83，因此，对于绝大多数接受核苷类似物治疗的慢性乙肝患者，需要长期治疗。目前广泛接受的停药规则，仅适用一小部分HBeAg-阳性慢性乙肝患者（获得HBeAg血清学转换，且HBV DNA不可测，并且巩固治疗时间已经6个月，或者12个月）1,56。根据现有数据，此类停药患者中，停止核苷类似物治疗3年后，绝大多数患者将维持HBeAg血清学转换（~90%），病毒学缓解（定义为HBV DNA<2000~20000IU/ml）比例~50%41。因此，临床医生可考虑持续核苷类似物治疗，直至HBsAg清除（这代表目前最安全的治疗终点）1。 对于HBeAg阴性慢性乙肝患者，应给予长期，也许是无限期核苷类似物治疗，仅在出现HBsAg消失时，才考虑安全停药1。最近的证据，主要来源于亚洲国家，HBeAg阴性慢性乙肝患者的停药标准是：获得血清HBVDNA不可测，且间隔6个月的3次检查均如此97；在此情况下，可以考虑停用核苷类似物。影响核苷类似物停药后病毒学缓解的重要因素似乎是：治疗期间HBVDNA不可测的持续时间41。根据现有数据，病毒学缓解的定义为：HBVDNA<2,000~20,000 IU/ml，此类患者，如果治疗期间，能够维持病毒学缓解超过2年，则终止核苷类似物治疗3年后，病毒学缓解率能够维持在50%左右41。因为此类结果主要基于治疗期间病毒学缓解率的持续时间>2~5年41，因此，终止核苷类似物治疗前的最佳治疗持续时间，目前还不清楚。对于治疗前为肝硬化的患者，终止核苷类似物治疗后，少见的、但可以出现明显肝炎活动，甚至出现威胁生命的情况98，因此，对于肝硬化患者，终止治疗并不可行。而且，仅在核苷类似物停药后1年内，密切随访ALT及HBVDNA时，才考虑停用核苷类类似物。不幸的是，截止目前，尚无可靠的安全停用核苷类似物的预测指标。再次治疗的标准也非常重要，但是还没有完全确定41。基于合理的临床判断，未治疗的慢性乙肝患者的治疗指征同样也适用于终止核苷类似物后再次接受治疗的患者。
慢性乙肝患者的NA+NA联合治疗推荐意见
l不推荐初始联合两种高耐药屏障药物（ETV，TDF，TAF）(证据水平I，推荐意见等级1)。 l接受ETV或者TDF/TAF长期治疗期间，依从性好的患者，如果不能完全抑制HBV复制（达到平台期），则应转换为另外一种药物，或者考虑联合2种药物(证据水平III，推荐意见等级2)。 目前，仅存在少量研究，评估初始联合强力核苷类似物治疗慢性HBV感染的作用。一项大型前瞻性、多中心研究，纳入的为HBeAg-阳性及HBeAg-阴性慢性乙肝患者，随机接受ETV或者ETV+TDF122，治疗96周时，主要治疗终点(HBV DNA<50 IU/ml96)获得率分别为76%、83%(p = 0.088)。对于HBeAg-阳性患者的亚组分析，ETV/TDF联合治疗组获得了更高的HBV DNA抑制率（<50 IU/ml）(80% vs. 70%，p=0.046)，这完全因为HBeAg-阳性亚组人群基线HBV DNA水平≥108 IU/ml (79% vs. 62%)。但是，在HBeAg血清学转换率方面则没有差异。没有患者出现耐药，然而，ETV单药治疗组出现了更高的ALT复常率(82% vs. 69%)。在HBsAg动力学方面，联合治疗没有提供额外的价值123。 第二项双盲研究，HBeAg-阳性初治患者，较高HBV DNA水平，ALT正常，随机分为接受TDF、安慰剂、或者TDF+恩曲他滨，治疗192周124，在治疗192周时，单药治疗组、联合治疗组获得主要治疗终点（HBV DNA<69IU/mL）的几率分别为55% vs 76% (p = 0.016)。对于未达到主要治疗终点的患者，绝大多数HBV DNA复制处于低水平（<500IU/ml）。但是，HBeAg血清学转换率仅为5%(所有单药治疗组)，没有患者出现HBV耐药。 尽管上述两项研究显示：对于HBeAg阳性患者，基线较高病毒载量（HBV DNA>108IU/ml），NA联合治疗组可出现更高比例的HBV DNA完全抑制率，但是，观察到的治疗过程中HBV DNA水平及临床/血清学终点的差异性，还不足以推荐：对此类人群进行初始联合治疗。 采用强力核苷类似物（ETV，TDF，TAF）长期治疗过程中，不完全抑制HBV DNA复制的理想处置策略，目前还是一个争论的问题。这些患者中，多数继续采用同一药物治疗，可出现持续HBV DNA水平下降。一项大型前瞻性长期研究显示：这种策略安全、有效，而且并不与耐药相关1,125。截止目前，也存在并不令人信服的数据证实：HBV DNA<69IU/ml的患者，仍存在少量的残留病毒血症，这将对治疗过程中疾病进展或者HCC（无肝硬化）起到不良影响126。因此，对于接受强力核苷类似物单药治疗，HBV DNA低水平或者逐渐下降时，我们不推荐更改初始治疗策略。 但是，对于失代偿期肝硬化患者，如果没有获得病毒学应答（定义为HBV DNA<20IU/ml），将明显增加进展至HCC的风险(HR = 7.74；95% CI 1.34~44.78；p = 0.022)，但是，对于代偿期肝硬化患者，则没有出现此类现象(p = 0.749)127。 治疗期间，HBVDNA水平出现平台期，>69 IU/ml，但是<2,000IU/ml，这种结果的长期结局，目前还不清楚。如上研究表明：联合治疗具有某些优势（抑制HBVDNA），因此，可以考虑此种策略，尤其推荐用于已经存在肝硬化的患者。最近的回顾性研究：采用ETV治疗（0.5mg，1/日），不完全HBVDNA应答，加用TDF治疗，结果显示：联合治疗与单药治疗相比，在病毒学抑制率及ALT复常率，联合治疗优于单药治疗（0.5mg或者1.0mg，1/日）128,129。转换为另外一种强力核苷类似物（如：从ETV转为TDF/TAF，或者相反），有时也可提高应答。
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发表于 2018-9-6 14:35
