将人类干细胞培养成功能性3D肝组织

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Growing human stem cells into functional 3D liver tissue
by Angus Liu | Aug 28, 2018 9:58am


As liver diseases continue to increase in prevalence, there is a call for metabolically functional liver tissue for transplant. Scientists from the Medical Research Council Centre for Regenerative Medicine at the University of Edinburgh have been looking at human induced pluripotent stem cells (iPSCs) as a potential solution to the problem, and they've reported promising early results from an effort to grow the cells into functional liver tissue in mice.

In a study published in the journal Archives of Toxicology, the researchers used embryonic stem cells and iPSCs to develop hepatocytes and grew them in a dish for over a year. According to Professor David Hay, Ph.D., who led the study, this is the first time stem cell-derived liver cells have been kept alive in the lab for that long a time.

“Keeping the cells alive and stable as liver cells for a long time is a very difficult step, but crucial if we hope to use this technology in people,” he said in a statement.


To give the cells structure, the scientists tapped material chemists and engineers to build 3D scaffolds with polycaprolactone, a biodegradable polyester approved for use in humans. Liver cells were then loaded onto the scaffolds and implanted under the skin of mice to test their activity in a way that would be less invasive than implanting them into the abdomen.

They tested the tissue scaffolds in mice with tyrosinemia, a potentially fatal genetic disorder in which the liver’s enzymes fail to break down the amino acid tyrosine, leading to a toxic buildup of tyrosine and its byproducts. In the animals' blood, researchers found proteins synthesized by the liver, meaning that the tissue had integrated with the circulatory system.

The new tissue helped the mice break down tyrosine, and the animals lost less weight compared to others that received empty scaffolds. The treated mice also showed fewer signs of liver damage, the team reported.

“These results are an important early step and now we need to conduct longer-term studies to fully establish the safety of this technique and to scale up and optimize the performance of the liver tissue so we can move this technology towards clinical trials,” said Hay.

Because of a shortage of organ donors and other issues with transplants, scientists around the world are looking to cell therapy as a regenerative method to treat organ failure. A group of scientists in Japan demonstrated in a 2013 Nature study that iPSCs co-cultured with mesenchymal stem cells and endothelial cells can self-assemble to form in vitro a 3D liver “bud,” which shows some liver functions when transplanted into mice. In a 2015 study published in the journal Nature Cell Biology, another MRC team found that transplanted liver stem cells, or hepatic progenitor cells, helped mice recover from severely damaged livers.

Rather than growing tissues ex vivo, scientists at UC, San Francisco, are attempting to create tissues within the body, and they've made some early progress using a synthetic signaling molecule called synNotch. Ambys Medicines—a Third Rock Ventures company that recently emerged with a $100 million deal with Takeda—is working on cell therapy for hepatocyte transplantation and gene therapy for liver regeneration.

The MRC team working on the iPSC-derived liver scaffold hopes the technique could one day help people with failing livers. It might also aide drug discovery, both by providing a platform to study liver disease and a way to test new medicines, since many drugs are metabolized through the liver.

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将人类干细胞培养成功能性3D肝组织
安格斯刘| 2018年8月28日上午9:58


随着肝脏疾病患病率的不断增加，需要代谢功能性肝组织进行移植。来自爱丁堡大学医学研究委员会再生医学中心的科学家们一直在研究人类诱导的多能干细胞（iPSCs）作为该问题的潜在解决方案，并且他们报道了通过努力培养细胞的早期成果。进入小鼠的功能性肝组织。

在发表在“毒理学档案”杂志上的一项研究中，研究人员使用胚胎干细胞和iPSCs来培养肝细胞，并在培养皿中培养一年多。领导这项研究的David Hay教授表示，这是干细胞衍生的肝细胞第一次在实验室中长期存活。

他在一份声明中说：“长时间保持细胞活着并稳定肝细胞是一个非常困难的步骤，但如果我们希望在人体中使用这种技术，则至关重要。”


为了提供细胞结构，科学家们利用材料化学家和工程师用聚己内酯构建3D支架，聚己内酯是一种可用于人体的可生物降解聚酯。然后将肝细胞加载到支架上并植入小鼠皮下，以比将它们植入腹部侵入性更小的方式测试它们的活性。

他们测试了酪氨酸血症小鼠的组织支架，酪氨酸血症是一种潜在的致命遗传疾病，其中肝脏的酶不能分解氨基酸酪氨酸，导致酪氨酸及其副产物的毒性增加。在动物的血液中，研究人员发现了肝脏合成的蛋白质，这意味着组织与循环系统结合在一起。

新组织帮助小鼠分解酪氨酸，与接受空支架的其他动物相比，动物体重减轻。研究小组报告说，治疗后的小鼠也表现出较少的肝损伤迹象。

“这些结果是一个重要的早期步骤，现在我们需要进行长期研究，以充分确定这项技术的安全性，并扩大和优化肝脏组织的性能，以便我们可以将这项技术转向临床试验，”干草。

由于器官供体短缺和其他移植问题，世界各地的科学家都在寻求将细胞疗法作为治疗器官衰竭的再生方法。日本的一组科学家在2013年的一项自然研究中证明，与间充质干细胞和内皮细胞共培养的iPSCs可以自组装形成体外3D肝脏“芽”，当移植到小鼠体内时，它会显示出一些肝功能。在2015年发表在“自然细胞生物学”杂志上的一项研究中，另一位MRC小组发现，移植的肝干细胞或肝祖细胞帮助小鼠从严重受损的肝脏中恢复过来。

旧金山大学的科学家们不是在体外培养组织，而是试图在体内创造组织，并且他们使用名为synNotch的合成信号分子取得了一些早期进展。 Ambys Medicines是一家最近与Takeda达成1亿美元交易的第三岩创业公司，正致力于肝细胞移植和肝再生基因治疗的细胞疗法。

研究iPSC衍生肝支架的MRC团队希望这项技术有朝一日可以帮助肝功能衰竭的人。它也可能通过提供研究肝脏疾病的平台和测试新药的方法来帮助药物发现，因为许多药物通过肝脏代谢。

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国内获批的首个PD-1抑制剂于近日上市

我国迈向免疫肿瘤治疗时代 肺癌晚期患者有了新选择
发布时间： 2018-09-04 14:29:11 来源： 浙江在线 记者 李文芳 通讯员 李会芳
　　浙江在线9月4日讯（浙江在线记者 李文芳 通讯员 李会芳）继今年6月15日获国家药品监督管理局批准后，我国首个获批的免疫肿瘤（I-O）治疗药物，也是目前唯一获批用于肺癌治疗的PD-1抑制剂---纳武利尤单抗注射液于8月28日正式在国内上市。

　　我们迎来了中国免疫肿瘤治疗时代。

　　中国抗癌协会常务理事、浙江省抗癌协会理事长、浙江省肿瘤医院主任医师毛伟敏教授于近日在媒体沟通会上表示，目前在非小细胞肺癌免疫治疗研究中，纳武利尤单抗是随访时间最长的PD-1抑制剂，晚期患者五年生存率由过去的不到5%提高到了16%，已成为全球大多数国家和地区二线非小细胞肺癌的标准治疗。

  “作为中国首个、也是目前唯一获批用于肺癌治疗的PD-1抑制剂，纳武利尤单抗的上市开创了国内肿瘤治疗的新时代。”

　　免疫肿瘤治疗为晚期肺癌患者带来新希望

　　肺癌是我国最为高发的疾病之一，其发病率和死亡率居所有癌症之首。

　　在我国，每年肺癌新发病例达78.1万例，相当于每10分钟就有15人罹患肺癌。由于肺癌早期症状较为隐匿，68%的肺癌患者在确诊时已为晚期，而晚期患者过往的五年生存率不超过5%。

　　目前，我国肺癌的主要治疗手段包括手术、放疗、化疗和靶向治疗。尽管治疗手段不断推陈出新，但对晚期患者，特别是鳞癌及无驱动基因的患者而言，当下国内的治疗手段相对有限，无法满足患者亟需改善治疗现状、延长生存期的需求。

　　浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科参与了纳武利尤单抗在中国的注册临床研究（CheckMate-078），呼吸内科主任周建英教授告诉记者，这是第一个在中国启动的PD-1抑制剂的临床研究，首次证实了PD-1抑制剂在中国人群中的有效性和安全性均优于标准化疗，患者生存获益明显，死亡风险可降低32%。“这与之前的国际大型临床研究结果一致，东西方人群无显著差异。无论患者PD-L1表达与否，鳞癌和非鳞癌患者都能达到临床获益。”周建英教授说。

　　纳武利尤单抗在国内获批的适应症为，用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

　　激活患者自身免疫系统抗击肿瘤

　　免疫肿瘤治疗，跟传统直接攻击癌细胞的方式不同，它是通过激活人体自身免疫系统来抗击肿瘤，已成为国际上肿瘤治疗的主要手段之一。

　　毛伟敏教授介绍说，免疫肿瘤治疗包括免疫检查点抑制剂和共刺激激动剂。而免疫检查点抑制剂是目前国际上肿瘤免疫治疗的主要研究方向，PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂均属于此类。

　　以免疫检查点抑制剂为例，正常情况下，人体内的免疫T细胞可以监测并清除肿瘤细胞。然而肿瘤细胞非常狡猾，它能开拓“监管”通路，当肿瘤细胞表面的PD-L1/PD-L2与免疫T细胞结合后，T细胞将减少增殖或失活，此时肿瘤细胞将有机会躲避免疫系统的攻击。

　　免疫检查点抑制剂正是通过抑制T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1/PD-L2结合，重新激活T细胞的肿瘤识别功能，并将其消灭。其核心是重新激活肿瘤患者T细胞的抗肿瘤 反应。纳武利尤单抗，就是一种PD-1免疫检查点抑制剂，正是通过激活人体自身免疫系统抗击肿瘤，从而达到使患者长期生存获益的目的，具有毒副作用小、疗效持久等特点。

　　目前，纳武利尤单抗已在全球超过65个国家和地区获得批准，包括美国、欧盟、日本和中国。在全球，纳武利尤单抗已获批17项适应症，涉及肺癌、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌等9个瘤种。

　　降低治疗费用延长生存周期

　　目前纳武利尤单抗的建议零售价格分别为：100mg/10ml 9260元（大瓶）、40mg/4ml 4591元（小瓶）。相比此前媒体报道的德国代购大瓶纳武利尤单抗（13500-15500元），国内上市价格还要便宜不少，比香港直邮便宜约四成。

　　据介绍，纳武利尤单抗用法为每两周静脉注射纳武利尤单抗3mg/kg。也就是说，以50kg的患者为例，每个月需要注射300mg的纳武利尤单抗，即3大瓶，约需27780元。纳武利尤单抗的治疗具有“长尾效应”，一旦起效长期有效。

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干细胞技术，值得期待