靶向宿主免疫应答的抗HBV治疗策略

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靶向宿主免疫应答的抗HBV治疗策略


　　在丙型肝炎治疗全面进入小分子药物的当下,人们对乙型肝炎新药研发的期待也空前高涨，多种不同策略的新药进展在各大学术会议上报告。APASL2017上有两场转化医学课程分别从病毒和宿主出发，围绕靶向HBV的直接抗病毒药物和靶向宿主的策略，展现了当前乙型肝炎新药研发的转化医学进展。四川大学华西医院感染性疾病中心唐红教授应邀在会上就“靶向宿主免疫应答的抗HBV治疗策略”做了专题报告，内容整理如下。


　　目前的乙型肝炎治疗药物主要包括Ⅰ型干扰素和核苷（酸）类似物（NA）。干扰素通过诱导下游抗病毒蛋白的表达和调控机体免疫微环境来抑制病毒复制。核苷（酸）类似物通过干扰病毒聚合酶的合成来抑制病毒的复制。

　　虽然这些方法取得了一些成绩，但存在以下不足：临床应用干扰素进行抗病毒治疗，不仅需要把握治疗的适应证和禁忌证，警惕治疗过程中可能出现的一些不良反应，而且需要知晓的是，干扰素抗病毒治疗的应答率相对较低；NA存在如耐药与应答不佳、HBeAg和HBsAg血清学应答率较低等缺陷。因此乙型肝炎的抗病毒治疗方案有待进一步优化，需要研制新的针对HBV生活史以及宿主免疫应答的药物和策略。

　　针对HBV生活史的新靶点包括：病毒进入宿主细胞、cccDNA形成、病毒基因组转录、核衣壳形成和pgRNA包装、病毒DNA合成、病毒颗粒的形成和释放。近年来，越来越多的针对上述环节的化合物被研发出来，部分已通过临床前测试或进入临床应用阶段，如Myrcludex-B可通过抑制细胞表面的NTCP（钠离子/牛磺胆酸共转运蛋白）受体抑制病毒进入宿主，REF2139-Ca可通过抑制HBsAg分泌和增强宿主免疫应答来抑制病毒复制。

　　除了上述直接抑制病毒复制环节药物的研发，未来针对乙型肝炎的治疗策略还应考虑宿主的固有免疫和获得性免疫水平。已有大量数据报道了HBV病毒蛋白对宿主免疫系统的调控作用，如HBsAg可激活TRAIL介导的宿主细胞凋亡，HBcAg可引起感染病毒的肝细胞溶解，而在部分慢性乙型肝炎患者中，还观察到病毒的免疫逃逸现象。因此，调控免疫相关通路增强宿主免疫应答可作为新的治疗方式。例如：

　　①干扰素通路。Ⅰ型干扰素目前广泛应用于乙型肝炎治疗，其中干扰素α可调节LTR活性引起细胞核中HBV cccDNA降解，而同家族的Ⅲ型干扰素--干扰素λ也被发现能明显抑制HBV复制。

　　②TNF信号通路。cIAPs（细胞凋亡蛋白抑制剂）可减弱TNF引起的细胞死亡，因此拮抗cIAPs可促进TNF信号通路并清除HBV。

　　③TLR信号通路。TLR是激活干扰素通路的重要因子。GS-9620是一种口服的TLR-7激动剂，可通过激活TLR-7减少HBV复制。

　　④其他免疫调控因子。如IL-6也被报道有抗病毒活性。唐红教授及其团队正在进行病毒负性调控干扰素通路的研究。她们发现一个HBV激活的宿主因子，IFITM2，可以通过减弱TBK1/IRF3磷酸化活性抑制干扰素通路，因此可作为未来的治疗靶点但仍需进一步的研究。

　　除上述方法外，长期以来，研究者们都致力于新型HBV疫苗的研发。目前结果显示，GS-4774能在健康人中实现HBV特异性的免疫应答，且安全性和耐受性良好，但在慢性乙型肝炎患者中并不能有效抑制病毒复制。TG1050在HBV持续复制的小鼠模型中能够减少病毒水平，其Ⅰ期临床试验正在进行中。

　　此外，免疫检查点因子也被认为发挥了重要的免疫调控作用。如PD-1、CTLA-4、Lag-3、TIM-3和CD244。在慢性乙型肝炎患者中，高载量病毒会激活上述因子引起T细胞耗竭和功能失调。

　　“如切如磋，如琢如磨，前路艰难，不懈不舍。”唐红教授认为虽然目前在抗病毒治疗方面已取得重大进展，但仍需不断研发新的治疗药物，不断优化治疗方案，来实现彻底清除HBV的目标。